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據(jù)BCG（波士頓咨詢公司）預(yù)測，到2028年，PD-1單抗藥物可瑞達(dá)（Keytruda，帕博利珠單抗）將以絕對優(yōu)勢穩(wěn)居全球最暢銷藥物榜首；而笑傲江湖多年的“藥王”修美樂（Humira，阿達(dá)木單抗）將跌出榜單前十。屆時，全球前6大暢銷藥將全部來自以抗體為代表的創(chuàng)新療法。

新冠影響逐漸退卻

2022年，新冠病毒感染相關(guān)產(chǎn)品異軍突起，輝瑞/BioNTech的新冠病毒疫苗復(fù)必泰（Comirnaty）、Moderna的新冠病毒疫苗Spikevax和輝瑞的抗新冠病毒藥物Paxlovid（奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝）三款產(chǎn)品躍入全球創(chuàng)新藥銷售額前十榜單，復(fù)必泰全年銷售額更是創(chuàng)紀(jì)錄地達(dá)到378億美元。

不過從今年開始，這些產(chǎn)品的市場將逐漸衰退。

據(jù)BCG今年6月底發(fā)布的報(bào)告預(yù)測，今年只有2款新冠病毒疫苗可能還留在前十榜單上，復(fù)必泰將從冠軍跌至第三的位置，全年銷售額將下降至140億美元。而等到了2028年，新冠相關(guān)產(chǎn)品將全部從榜單上消失。

拋開新冠病毒疫苗來看，艾伯維的修美樂去年仍穩(wěn)坐“藥王”寶座，營收甚至創(chuàng)下歷史新高，達(dá)212億美元以上。不過，2023年，修美樂的專利懸崖已至，其長達(dá)20年的市場獨(dú)占期結(jié)束，特別是在美國市場將受到多款生物類似藥的沖擊。BCG預(yù)測，今年“藥王”寶座將易位給默沙東的可瑞達(dá)（Keytruda）。而5年后，榜單前十位將不再有修美樂的身影，可瑞達(dá)則繼續(xù)蟬聯(lián)銷冠，全球銷售額將從今年預(yù)計(jì)的240億美元增至320億美元。

除可瑞達(dá)外，BCG預(yù)測，2028年進(jìn)入全球銷售額前三榜單的將有賽諾菲/再生元的抗炎藥達(dá)必妥（Dupixent，度普利尤單抗）。達(dá)必妥自2017年以來在美國、歐盟、中國和日本等多個國家和地區(qū)獲批上市，適應(yīng)證包括特應(yīng)性皮炎、慢性鼻竇炎伴鼻息肉、哮喘、結(jié)節(jié)性癢疹等。

將進(jìn)入前三榜單的還有諾和諾德重磅GLP-1降糖和減重藥物諾和泰（Ozempic，司美格魯肽）。目前“糖尿病+減重”這一黃金賽道競爭激烈，在這一領(lǐng)域經(jīng)營多年的諾和諾德能否如預(yù)測那樣超越禮來、輝瑞等強(qiáng)勁對手，值得拭目以待。

BCG還預(yù)測，另外兩款今年未進(jìn)入前十榜單的后起之秀，將在5年后分別位列第四和第五位，它們是禮來的GIP/GLP-1雙重受體激動劑替西帕肽（Mounjaro）以及艾伯維的銀屑病新藥瑞莎珠單抗（Skyrizi)。

后五位則分別是百時美施貴寶的PD-1單抗藥物納武利尤單抗（Opdivo）、吉利德的抗艾滋病藥物必妥維（Biktarvy，比克恩丙諾片）、強(qiáng)生的CD38靶向抗癌藥物達(dá)雷妥尤單抗（Darzalex）、Vertex用于囊性纖維化的聯(lián)合療法Trikafta和艾伯維的JAK1抑制劑烏帕替尼（Rinvoq）。

產(chǎn)業(yè)價值增長靠誰

據(jù)BCG報(bào)告，5年后，以抗體為代表的創(chuàng)新療法（New Drug Modalities）將成為制藥產(chǎn)業(yè)價值增長的主力，小分子藥物等傳統(tǒng)藥物的競爭力逐漸降低。屆時，全球前6大暢銷藥品將全部來自創(chuàng)新療法。

報(bào)告提到，雖然目前宏觀投資環(huán)境不景氣，但許多投資者依然認(rèn)為創(chuàng)新療法的發(fā)展不太容易受到潛在經(jīng)濟(jì)衰退的影響。

尤為值得關(guān)注的是，用以抑制藥品定價的美國通脹削減法案（Inflation Reduction Act of 2022，IRA）已于2023年1月開始實(shí)施。相對于傳統(tǒng)小分子產(chǎn)品，該法案更可能讓創(chuàng)新療法獲益。

該法案豁免了醫(yī)院管理的Medicare Part A的產(chǎn)品，使其不受三項(xiàng)藥品定價條款的限制，因此可能會激勵細(xì)胞和基因療法等領(lǐng)域的發(fā)展。

此外，依據(jù)IRA醫(yī)療保險價格控制條款規(guī)定，小分子藥物的談判免疫期為9年，即在FDA批準(zhǔn)后的9年進(jìn)行價格談判；而大分子生物制劑是13年。創(chuàng)新療法主要是大分子生物制劑，這使其有充足的時間獲得市場回報(bào)。

報(bào)告顯示，從2021年起，這些創(chuàng)新療法便開始以強(qiáng)勁的勢頭搶占傳統(tǒng)藥物的市場，其收入開始占據(jù)全球生物制藥總銷售額的一半以上。過去幾年間，這些創(chuàng)新療法的銷售額增加了約600億美元，而傳統(tǒng)藥物的銷售額下降了約100億美元。

通過縱向追蹤過去5年各種創(chuàng)新療法管線收入的進(jìn)展，可以發(fā)現(xiàn)：mRNA產(chǎn)品的表現(xiàn)非常亮眼，在mRNA新冠病毒疫苗的推動下，價值預(yù)計(jì)飆升了84%。另外，對其增長貢獻(xiàn)較大的是腫瘤免疫領(lǐng)域的產(chǎn)品，如mRNA腫瘤疫苗。

基因編輯療法的價值預(yù)計(jì)增長了78%。但全球最先進(jìn)的基因療法的臨床數(shù)據(jù)直到最近才逐漸披露，缺乏更多的成熟產(chǎn)品進(jìn)入市場，該領(lǐng)域仍處于起步階段。在2019年處于領(lǐng)先地位的基因療法，這幾年收入增速有所放緩，其預(yù)期的價值現(xiàn)已被ADC和mRNA產(chǎn)品超越。

價值在逐年穩(wěn)定遞增的領(lǐng)域有單抗、雙抗、ADC、CAR-T和RNAi，其主要貢獻(xiàn)來自于每年不斷涌現(xiàn)的新上市產(chǎn)品，其中雙抗領(lǐng)域價值增長最高，年復(fù)合增長率達(dá)30%。

崛起較快的新興療法有TCR-T、微生物療法和PROTAC，進(jìn)入臨床研究的項(xiàng)目逐年遞增，其中TCR-T的增長率高達(dá)144%。

總體來看，過去5年所有創(chuàng)新療法的價值都實(shí)現(xiàn)了增長。

相似的開發(fā)進(jìn)度

值得關(guān)注的是，過去5年間，許多創(chuàng)新療法在各臨床研究階段的進(jìn)度、失敗率和傳統(tǒng)療法相似。這似乎顛覆了業(yè)界對全新療法持有的開發(fā)進(jìn)度更慢、臨床研究失敗率更高的刻板認(rèn)知。

BCG報(bào)告指出，在早期藥物開發(fā)階段，創(chuàng)新療法的開發(fā)進(jìn)度整體上略快于傳統(tǒng)療法，但最終成功上市的藥物中，創(chuàng)新療法所占比例較小。在這些創(chuàng)新療法中，單抗、雙抗和CAR-T細(xì)胞療法的開發(fā)進(jìn)度高于平均水平，特別是在臨床前研究階段。

在項(xiàng)目失敗率方面，兩者也類似。其中，PROTAC、溶瘤病毒和TCR-T細(xì)胞療法的失敗率最低，不過這也和這些療法從2019年開始統(tǒng)計(jì)時的在研項(xiàng)目數(shù)量相對較少有關(guān)。

創(chuàng)新療法如何差異化

目前，雖然上述創(chuàng)新治療領(lǐng)域投資活躍，但仍缺乏像可瑞達(dá)這樣顛覆性的產(chǎn)品在臨床上獲得成功并成功商業(yè)化。要想獲得樂觀的預(yù)期，還需要更多有價值的臨床研究成果的支持。

對于企業(yè)來說，開發(fā)創(chuàng)新療法面臨不小的挑戰(zhàn)。特別是熱門靶點(diǎn)或療法的同質(zhì)化競爭嚴(yán)重，想要突圍需具備快速推動產(chǎn)品差異化的能力。

BCG報(bào)告提示，最需把握的時機(jī)是Ⅱ期臨床試驗(yàn)的早期階段，因?yàn)榇藭r有關(guān)療效的初步數(shù)據(jù)已變得比較清晰。未來這一階段產(chǎn)品的交易活動也將變得更加頻繁。

BCG于今年3月發(fā)布的另一份報(bào)告提到，藥企可通過以下4種途徑開發(fā)差異化的創(chuàng)新療法。

首先，拓展到腫瘤和罕見病之外的領(lǐng)域?？梢钥吹降氖?，目前許多早期候選產(chǎn)品的治療目標(biāo)已從腫瘤和罕見病擴(kuò)展到可通過類似作用機(jī)制治療的疾病。如從腫瘤免疫擴(kuò)展到免疫疾病，從罕見神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ鏏ADC缺乏癥）擴(kuò)展到更常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ缗两鹕。?。

其次，創(chuàng)新療法可以通過基因編輯永久性地影響人類基因組，也可以將多種治療效果結(jié)合到一種治療方法中。例如，溶瘤病毒能夠同時實(shí)現(xiàn)殺死腫瘤細(xì)胞、阻斷血管生成、激活針對腫瘤的先天或適應(yīng)性免疫。

再者，相較現(xiàn)有治療手段，創(chuàng)新療法可提升療效和用藥依從性。創(chuàng)新療法可以提供更持久的療效，如在治療心血管疾病方面，針對PCSK9基因的RNAi療法Leqvio（Inclisiran）只需每6個月注射1次，而傳統(tǒng)的單抗藥物需每月注射1次。

最后，許多創(chuàng)新療法可通過與傳統(tǒng)小分子藥或抗體藥物聯(lián)合用藥來提升療效。如溶瘤病毒和mRNA癌癥疫苗與PD-1抗體藥物相結(jié)合，可能獲得意想不到的臨床價值。

（研發(fā)客 程龍）

(責(zé)任編輯：陸悅)