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　　10月7日，2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)名單揭曉。美國科學(xué)家威廉·凱林、英國科學(xué)家彼得·拉特克利夫和美國科學(xué)家格雷格·塞門扎，因研究對人類以及大多數(shù)動(dòng)物生存而言至關(guān)重要的氧氣感知通路而摘得殊榮。

　　獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的科學(xué)研究不僅是基礎(chǔ)研究方面的重要突破，也常常產(chǎn)生改變疾病治療的創(chuàng)新療法。例如，2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者詹姆斯·艾利森教授、本庶佑教授對免疫檢查點(diǎn)CTLA-4和PD-1的研究，不僅直接帶來了靶向CTLA-4的抗癌療法Yervoy和靶向PD-1的抗癌療法Opdivo，而且催生了免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法的涌現(xiàn)，改變了癌癥治療格局。

　　那么，獲得2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的“氧感知通路”，可能帶來哪些治療領(lǐng)域的突破呢？

　　治療貧血的創(chuàng)新療法

　　“氧感知通路”的核心部分為HIF-1蛋白，它能夠激活動(dòng)物細(xì)胞中多個(gè)對缺氧環(huán)境產(chǎn)生反應(yīng)的基因，包括血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、促紅細(xì)胞生成素（EPO）等。這些基因表達(dá)的蛋白能夠刺激血紅細(xì)胞生成、血管增生等生理過程，幫助機(jī)體獲得更多氧氣。

　　目前，靶向這一通路的創(chuàng)新療法已經(jīng)在治療貧血患者方面表現(xiàn)出了卓越效果。貧血患者因身體中血紅細(xì)胞水平不足，無法將足夠的氧氣運(yùn)送到身體的各個(gè)部位。

　　治療貧血方面，安進(jìn)公司（Amgen）生產(chǎn)的重組人促紅細(xì)胞生成素是一款已經(jīng)有30年歷史的有效療法。重組人促紅細(xì)胞生成素也是“氧感知通路”的下游靶點(diǎn)，受到HIF-1蛋白的調(diào)控。近年來，多家生物醫(yī)藥公司已經(jīng)開發(fā)出創(chuàng)新療法，通過提高HIF-1蛋白的水平來調(diào)節(jié)人體對缺氧狀態(tài)的反應(yīng)。由于HIF-1蛋白能夠調(diào)控與解決缺氧狀態(tài)相關(guān)的多個(gè)生理過程，包括血紅細(xì)胞的生成和鐵元素的運(yùn)輸?shù)?，因此，靶向HIF-1蛋白的調(diào)控劑有望獲得比重組人促紅細(xì)胞生成素更好的治療效果。

　　目前至少有6款低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）處于臨床開發(fā)階段。低氧誘導(dǎo)因子（HIF）脯氨酰羥化酶通過對HIF的修飾，導(dǎo)致HIF被蛋白酶體降解，從而降低機(jī)體內(nèi)的HIF水平，它是細(xì)胞在富氧環(huán)境下降低HIF水平的重要調(diào)控機(jī)制。HIF-PHI通過抑制HIF脯氨酰羥化酶的作用，提高HIF-1蛋白的水平，從而起到緩解貧血的效果。

　　由 琺 博 進(jìn)（Fibr ogen）、阿 斯 利 康（AstraZeneca）和安斯泰來（Ast el l as）聯(lián)合開發(fā)的“f irst-in-cl ass”HIF-PHI——羅沙司他已經(jīng)于2018年12月首次在中國獲批上市，用于治療正在接受透析治療的患者因慢性腎?。–KD）引起的貧血。今年，該藥不但又在中國獲批擴(kuò)展適應(yīng)證，治療無需接受透析治療的腎性貧血患者，還在日本獲批上市。

　　此外，拜耳（Bayer）的Mol i dust at和葛蘭素史克（GSK）的Dapr odust at也都已經(jīng)在日本遞交了新藥申請；而Akebi a Ther apeut i c s公 司 的Vadadust at和Zydus Cadi l a公司的Desi dust at目前處于三期臨床開發(fā)階段。

　　治療癌癥的創(chuàng)新療法

　　在多種癌癥中，由于癌細(xì)胞迅速增殖，通常會(huì)造成在腫瘤附近的局部供氧不足，因此癌細(xì)胞常常會(huì)提高HIF-1α蛋白的表達(dá)，刺激機(jī)體的血管增生，為腫瘤提供更多氧氣和養(yǎng)分。此外，不同基因突變也會(huì)造成HIF-1α的表達(dá)增加，包括致癌基因的功能獲得性突變（如ERBB2），以及抑癌基因的功能喪失性突變（如VHL和PTEN）。HIF-1調(diào)控的基因與腫瘤的代謝，增殖、生存和轉(zhuǎn)移，以及腫瘤血管增生息息相關(guān)。因此，抑制HIF-1蛋白和其相關(guān)蛋白（HIF-2α）的功能也成為抗癌藥物研發(fā)的重要方向之一。

　　但目前還沒有一款獲得批準(zhǔn)的HIF抑制劑。這一研發(fā)方向面臨的主要挑戰(zhàn)是發(fā)現(xiàn)具有特異性的HIF抑制劑。另一個(gè)可能降低HIF抑制劑效果的原因是HIF蛋白家族中不同成員的功能可以互補(bǔ)。例如，研究表明如果敲低HIF-1α的表達(dá)會(huì)導(dǎo)致HIF-2α的表達(dá)補(bǔ)償性升高。這意味著要想抑制腫瘤的生長，可能需要同時(shí)靶向HIF-1α和HIF-2α。由于HIF信號(hào)通路在刺激血紅細(xì)胞增生方面的重要功能，HIF抑制劑的一個(gè)常見副作用是貧血，這也會(huì)影響它們治療癌癥患者的安全性。

　　目前，特異性靶向HIF信號(hào)通路的抗癌療法包括Pel ot on Ther apeut ics公司開發(fā)的“f ir stin-cl ass”HIF-2α抑制劑PT2977，它能夠特異性地與HIF-2α結(jié)合，抑制HIF-2α與HIF-1β的結(jié)合。目前PT2977處在二期臨床試驗(yàn)中，用于治療與VHL相關(guān)的晚期腎細(xì)胞癌患者。默沙東（MSD）公司于今年5月斥資22億美元收購了Pel ot on公司。

　　另一款靶向HIF信號(hào)通路的抗癌療法是羅氏（Roche）公司靶向HIF-1α的反義寡核苷酸療法RO7070179。這款反義寡核苷酸療法目前處在臨床試驗(yàn)中，治療肝細(xì)胞癌患者。試驗(yàn)結(jié)果表明，RO7070179能夠在疾病穩(wěn)定和獲得部分緩解的肝細(xì)胞癌患者中降低HIF-1α的mRNA水平。

　　除了治療貧血和癌癥外，HIF-1α穩(wěn)定劑還被用于治療炎癥性腸病。學(xué)術(shù)研究表明，HIF-2α還可能成為治療非酒精性脂肪性肝炎的新靶點(diǎn)。

　　然而，將突破性科學(xué)研究轉(zhuǎn)化成創(chuàng)新療法并非易事。RNA干擾（RNAi）技術(shù)從獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)到第一款RNAi療法誕生用了12年。我們期待獲得2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的“氧感知通路”研究，能夠促進(jìn)基于這一通路的創(chuàng)新療法的開發(fā)，為患者早日帶來新的治療選擇。（藥明康德供稿）

(責(zé)任編輯：齊桂榕)