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近年來，我國藥品審評審批制度持續(xù)深化，中國藥品監(jiān)管部門加入國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH)并連任管委會成員，license-in/license-out交易模式成為新藥注冊國際化有效路徑，創(chuàng)新藥全球同步研發(fā)，使得中國藥品注冊逐步并入國際通用規(guī)則軌道，創(chuàng)新藥國際注冊也成為國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)必將面臨的挑戰(zhàn)。不同國家藥品監(jiān)管機構(gòu)均制定了一套系統(tǒng)完整的藥品審評審批工作程序。熟悉了解各國藥品監(jiān)管機構(gòu)對新藥上市申請的審評流程，往往對醫(yī)藥企業(yè)高質(zhì)量完成藥品注冊起到事半功倍的作用。本文結(jié)合創(chuàng)新藥中美同時申報上市申請并進行審評的項目實踐經(jīng)驗，對美國藥品監(jiān)管機構(gòu)新藥上市申請審評流程進行總結(jié)，供同行參考。

 美國食品藥品管理局（FDA）實行注冊項目管理人員（Regulatory Project Manager，RMP）責(zé)任制。新藥上市申請初始申報資料接收后，經(jīng)首席項目管理人員審核并進行任務(wù)分配。RMP進行初審以確定資料有無明顯缺失，并協(xié)調(diào)后續(xù)審評流程相關(guān)工作。具體流程如下。

 項目管理

由注冊項目管理人員接收申請人提交的上市申請。當(dāng)申請被FDA接收時即啟動《處方藥付費法案》(Prescription Drug User Fee Act, PDUFA)審評計時。接收后第14天，RMP以信函形式與申請人確認(rèn)已收到申請資料，并對申請資料進行初步審核，以確保符合監(jiān)管要求，確保FDA內(nèi)部跟蹤系統(tǒng)信息準(zhǔn)確性，確保資料完整且管理合規(guī)，確保申請人已單獨提交擬提議通用名申請相關(guān)資料（如適用）。同時，對處方信息進行醫(yī)師標(biāo)識規(guī)則（Physician Labeling Rule, PLR，即2006年1月FDA發(fā)布的《人用處方藥與生物制品標(biāo)識格式與內(nèi)容》終版規(guī)則）形式符合性審核；確定簽字人權(quán)限，確定跨學(xué)科團隊負責(zé)人及審評團隊成員；待審評團隊成員確定后，RMP安排立卷審查、制定審評計劃、協(xié)調(diào)中期/終期/總結(jié)會議等關(guān)鍵審評會議、確定說明書標(biāo)識審核計劃等。

立卷審查

根據(jù)暫定決議安排立卷審查會議（優(yōu)先審評在接收資料后第30天，常規(guī)審評在接收資料后第45天）。召開立卷審查會議有三個目的：明確審評分類（常規(guī)審評或優(yōu)先審評）；確定與申請人溝通的重要審查問題；進行立卷可行性決定，并基于立卷審查做出立卷決定。

存在以下情形之一，F(xiàn)DA可拒絕立卷：

1.材料不完整或申請材料結(jié)構(gòu)不清晰，不利于進行及時、高效和完整的審評工作；

2.未按法規(guī)要求（21 CFR part314.50）的固定格式提交資料；

3.申請人未按照21 CFR part25.40格式要求提交完整的環(huán)境評估資料，或者未按照21 CFR part25.30/21 CFR part25.31要求提供足夠信息；

4.非英文資料未提供準(zhǔn)確完整的英文譯文；

5.未提供非臨床研究符合21 CFR part58要求的聲明，或非臨床研究不適用于21 CFR part58的解釋說明；

6.未提供臨床研究符合21 CFR part56要求的聲明，或臨床研究不適用于21 CFR part56的解釋說明；

7.申請人之前已遞交并已獲批相同產(chǎn)品的NDA申請，或者申請人為已批準(zhǔn)產(chǎn)品的經(jīng)銷商或分包裝企業(yè)；

8.應(yīng)按照屬于505（j）路徑申報的仿制藥上市申請（ANDA），卻按照屬于505（b）(2)路徑的非新分子實體藥物提交上市申請；

9.當(dāng)一個申請中同時申報多個適應(yīng)癥時，一個或多個適應(yīng)癥對應(yīng)的資料提供不充分；

10.如FDA與申請人前期溝通已確定僅提交單個良好控制臨床試驗不足以支持申請，但申報資料中僅提交單個研究的情形。 

FDA可與申請人在遞交前會議上討論擬申報適應(yīng)癥申請的遞交計劃，并可對于接收初始申報資料后不超過30日內(nèi)對審評不產(chǎn)生實質(zhì)性影響的補充資料提交達成一致意見。若按照遞交前會議達成一致意見的要求在初始申報資料接收后30日內(nèi)提交對審評不產(chǎn)生實質(zhì)性影響的補充資料，F(xiàn)DA也可做出拒絕立卷審查決定。

在申報資料接收后第60日，需完成三項任務(wù)：確定立卷可行性并歸檔；制定審評計劃；與申請人溝通立卷審查決定（如適用）。 

技術(shù)審評

60日立卷審查通過后，進行為期6個月（適用于優(yōu)先審評程序）或10個月（適用于常規(guī)審評程序）的技術(shù)審評，并進行繳費。 

>>  對于按照505（b）（2）路徑申報的非新分子實體藥物上市申請，收到原始申報資料后第5個月（常規(guī)審評程序）或第3個月（優(yōu)先審評程序）召開內(nèi)部中期會議；PDUFA目標(biāo)獲批日前5-8周（常規(guī)審評程序）或2-4周（優(yōu)先審評程序）召開FDA內(nèi)部總結(jié)會議；根據(jù)申請復(fù)雜程度，F(xiàn)DA審評團隊可根據(jù)需要決定是否召開額外會議。 

>>  對于按照505（b）（1）路徑申報的新分子實體新藥申請(NDA)、按照351（a）路徑申報的生物制品許可申請（BLA），以及按照351（k）申報的生物類似藥申請，除以上關(guān)鍵節(jié)點外，還包括：于內(nèi)部中期會議結(jié)束后的14日內(nèi)與申請人召開中期溝通會議；于召開咨詢委員會議前12日召開終期會議；如無需召開咨詢委員會議，則于第6個月（優(yōu)先審評程序）或第9個月（常規(guī)審評程序），召開終期會議。

>>  對于按照505（b）(1)路徑申報的新分子實體新藥申請(NDA)、按照351（a）路徑申報的生物制品許可申請（BLA），以及按照351（k）申報的生物類似藥申請，內(nèi)部中期會議主要內(nèi)容為：1.確定向申請人傳達的主要問題/缺陷，以及需要申請人補充的額外信息；2.預(yù)計或擬定的終期會議時間，以及其他審評周期內(nèi)的關(guān)鍵時間節(jié)點；3.咨詢委員會更新（如適用）；4.上市后要求/上市后承諾（Post Marketing Requirement, PMR/Post Marketing Commitments, PMC），以及風(fēng)險評估和緩解策略（Risk Evaluation and Mitigation Strategy, REMS）相關(guān)事宜；5.與審評活動相關(guān)的日常安排；6.確定與申請人溝通時FDA負責(zé)傳達缺陷/信息的人員，以及傳達的缺陷/信息的具體內(nèi)容；7.確定參加中期溝通會議的人員。

面向申請人的中期溝通會議以電話會議形式召開，由跨學(xué)科團隊負責(zé)人（Cross Disciplinary Team Leader, CDTL）主持，RPM協(xié)調(diào)并做會議記錄。FDA會就以下事項與申請人進行溝通：

1.重大審評問題；

2.要求申請人進一步補充的信息；

3.主要安全性問題；

4.風(fēng)險管理，即審評團隊對風(fēng)險管理/REMS的初步想法；

5.咨詢委員會，如預(yù)期召開咨詢委員會，關(guān)于咨詢委員會的擬定日期和相關(guān)計劃安排（召開咨詢委員會的情形包括：新穎化藥或生物制品，NDA/BLA提出重大安全問題，NDA/BLA在解釋中提出實質(zhì)性問題，產(chǎn)品具有廣泛公共衛(wèi)生影響，審評存在根本性分歧，新療效終點）；

6.存在濫用潛力的藥物，更新《管控藥物法案》下建議的審評時間進度和相關(guān)計劃安排。

會議紀(jì)要在中期溝通會議結(jié)束后由RPM在30日內(nèi)發(fā)送給申請人。

對于按照505（b）(1)路徑申報的新分子實體新藥申請(NDA)、按照351（a）路徑申報的生物制品許可申請(BLA)，以及按照351（k）申報的生物類似藥申請，在終期會議召開前不晚于10日（對于加快審查，不晚于2日）向申請人發(fā)送終期會議資料包。會議紀(jì)要于終期溝通會議結(jié)束后由RPM在30日內(nèi)發(fā)送給申請人。

 總結(jié)會議

RPM協(xié)調(diào)安排總結(jié)會議，審評人員對獲批可行性進行討論，并陳述尚未解決的關(guān)鍵問題?？偨Y(jié)會議議程包括：討論關(guān)于風(fēng)險管控、主要說明書標(biāo)識問題、上市后承諾以及中心層面的需求。會議討論解決尚存問題的計劃，并需就監(jiān)管行動做出初步?jīng)Q定。根據(jù)項目需要，向申請人發(fā)送REMS通知函，并與申請人就REMS進行討論；向申請人發(fā)送說明書標(biāo)識/PMC/PMR（按照計劃時間節(jié)點，具體日期會第74日信函中指定）進行信息核對確認(rèn)。當(dāng)FDA核定的完整說明書標(biāo)識草案發(fā)送給申請人后，由RPM協(xié)調(diào)與申請人之間的溝通。

 審查決定

待上述相關(guān)流程完成后，最后由FDA做出審查決定。審查決定存在以下三種情況：

1.FDA審查決定批準(zhǔn)上市申請。由RPM起草批準(zhǔn)信函，將其分發(fā)給審評團隊進行信息編輯；在簽署和發(fā)送獲批信函前，所有審評工作必須完成，且相關(guān)文件需經(jīng)電子簽署。

2.FDA審查決定不批準(zhǔn)上市申請。由RPM起草一份完整的答復(fù)函（Complete Response Letter），內(nèi)容包括審評團隊發(fā)現(xiàn)的缺陷問題，以及建議的糾正措施。答復(fù)函中應(yīng)包括REMS，或REMS相關(guān)缺陷，可不包含說明書標(biāo)識。

3.審查決定暫時批準(zhǔn)上市申請。由RMP起草暫時批準(zhǔn)函，將其分發(fā)給審查小組進行信息編輯。暫時批準(zhǔn)的原因有以下三點：因?qū)＠蚴袌霆氄计趩栴}；因孤兒藥排他性保護問題；因30個月停滯/專利侵權(quán)糾紛問題。暫時批準(zhǔn)藥品并不意味著FDA已正式批準(zhǔn)藥品上市申請，只有在FDA發(fā)布正式批準(zhǔn)信函時，藥品才可上市銷售。為獲得最終批準(zhǔn)，在專利/市場獨占期保護到期前, 或者申請人認(rèn)為該藥品上市申請可做出正式獲批日期前的2-6個月向FDA遞交補充申請。

上述三種情況的審查決定文書簽署后，RPM通過傳真或電子郵件向申請人發(fā)送，并與申請人進行確認(rèn)。正式書面文書也會郵寄給申請人。審查決定文書簽署后，停止審評計時。

 FDA資料要求

對于按照505（b）(1)路徑進行申報的上市申請，應(yīng)提交安全有效性研究的全部完整報告，或者申請人提交其擁有或者有權(quán)利引用部分信息來支持獲批。

對于按照505（b）(2)路徑進行申報的上市申請，需提交安全有效性研究的全部完整報告。其中，支持獲批所需的部分信息不是由申請人進行的研究，或者申請人未獲得部分信息的參考使用權(quán)。這部分信息通常來源于對已上市藥品安全有效性的調(diào)研或者參考文獻資料。申報形式為eCTD格式。M2-M5的資料要求均執(zhí)行ICH指導(dǎo)原則統(tǒng)一要求。M1為區(qū)域性行政信息，主要包括：表356H（新藥申請表）、表3397（費用表）、表3674（合規(guī)性證明）、現(xiàn)場審查用復(fù)印件、禁令聲明書、財務(wù)證明和信息披露、專利和市場獨占期信息、參考信息、兒科研究監(jiān)管信息、說明書標(biāo)識等。

 上市申請遞交前溝通

FDA鼓勵申請人于新藥上市申請遞交前至少2個月向FDA提交溝通交流申請。上市申請前的溝通交流可讓審評人員熟悉即將申報的上市申請的格式和內(nèi)容，便于后續(xù)審評。申請前溝通主要與FDA溝通影響上市申請審評的重大問題。溝通交流申請資料包主要包括以下內(nèi)容：申請編號；產(chǎn)品名稱；化學(xué)名稱、既定名稱和/或結(jié)構(gòu)；擬定注冊路徑；擬定適應(yīng)癥或產(chǎn)品研發(fā)背景；劑型、給藥途徑和給藥方案；兒科研究計劃、人因工程計劃和組合產(chǎn)品信息（如適用）；參會者名單；背景介紹；擬定會議議程；討論問題清單；支持討論的數(shù)據(jù)等。

（作者單位：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）

(責(zé)任編輯：陸悅)