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　　2020年新版《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）的修訂是我國GCP與ICH接軌的重要體現(xiàn)，在2020年版GCP中，申辦者、研究者及其所在的臨床試驗機構(gòu)、倫理委員會的職責(zé)更加清晰明確。與2003年版GCP相比，2020年版GCP及之前發(fā)布的相關(guān)文件，對臨床試驗安全性事件管理的變化比較大，引起行業(yè)熱議。筆者從各方職責(zé)的角度來討論臨床試驗機構(gòu)對于臨床試驗安全性事件的報告和管理。

各方對于安全性事件管理的職責(zé)

　　對于申辦者的職責(zé)，新版GCP第四十七條明確，“申辦者負(fù)責(zé)藥物試驗期間試驗用藥品的安全性評估”；第四十八條明確“申辦者應(yīng)當(dāng)按照要求和時限報告藥物不良反應(yīng)”；此外，2018年《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告標(biāo)準(zhǔn)和程序》第八條指出，“申請人是藥物臨床試驗安全性信息監(jiān)測與非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)報告的責(zé)任主體”。

　　對于倫理委員會的職責(zé)，新版GCP第十二條明確，“倫理委員會的職責(zé)是保護受試者的權(quán)益和安全，應(yīng)當(dāng)特別關(guān)注弱勢受試者”“倫理委員會應(yīng)當(dāng)關(guān)注并明確要求研究者及時報告：……所有可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)；可能對受試者的安全或者臨床試驗的實施產(chǎn)生不利影響的新信息”“倫理委員會有權(quán)暫停、終止未按照相關(guān)要求實施，或者受試者出現(xiàn)非預(yù)期嚴(yán)重?fù)p害的臨床試驗”。

　　新版GCP第十八條規(guī)定，“研究者應(yīng)當(dāng)給予受試者適合的醫(yī)療處理：……（二）在臨床試驗和隨訪期間，對于受試者出現(xiàn)與試驗相關(guān)的不良事件，包括有臨床意義的實驗室異常時，研究者和臨床試驗機構(gòu)應(yīng)當(dāng)保證受試者得到妥善的醫(yī)療處理，并將相關(guān)情況如實告知受試者”——這里明確了臨床試驗機構(gòu)和研究者共同承擔(dān)的責(zé)任。臨床試驗機構(gòu)還有一項職責(zé)，新修訂《藥品注冊管理辦法》第三十條指出，“藥物臨床試驗中出現(xiàn)大范圍、非預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)，或者有證據(jù)證明臨床試驗用藥品存在嚴(yán)重質(zhì)量問題時，申辦者和藥物臨床試驗機構(gòu)應(yīng)當(dāng)立即停止藥物臨床試驗”。機構(gòu)停止一項臨床試驗，也是為了保護受試者安全。

臨床試驗機構(gòu)收到安生性事件報告的途徑

　　筆者認(rèn)為，臨床試驗機構(gòu)收到安生性事件報告主要有以下兩個途徑：

　　其一，來自研究者的報告。對于出現(xiàn)可能顯著影響臨床試驗的實施或者增加受試者風(fēng)險的情況，研究者應(yīng)當(dāng)盡快向申辦者、倫理委員會和臨床試驗機構(gòu)書面報告。

　　其二，來自申辦者的報告。申辦者應(yīng)該報告的內(nèi)容有三方面：（1）將可疑非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng) (Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction, SUSAR）快速報告給所有參加臨床試驗的研究者及臨床試驗機構(gòu)、倫理委員會；（2）藥物研發(fā)期間安全性更新報告，應(yīng)當(dāng)通報給所有參加臨床試驗的研究者及機構(gòu)、倫理委員會；（3）臨床試驗中發(fā)現(xiàn)的可能影響受試者安全、可能影響臨床試驗實施、可能改變倫理委員會同意意見的問題，及時通知研究者和機構(gòu)、藥品監(jiān)督管理部門。

　　為了更好地履行研究者和臨床試驗機構(gòu)對受試者保護的職責(zé)，臨床試驗機構(gòu)在安全性事件的管理流程和管理要點中，需要關(guān)注以下幾點：

　　1.研究者還是需要對SAE與試驗藥物的相關(guān)性和是否為預(yù)期事件做出初步評估。

　　按照新版GCP，嚴(yán)重不良事件（Serious Adverse Event, SAE）的報告流程為：除試驗方案或者其他文件（如研究者手冊）中規(guī)定不需立即報告的SAE外，研究者應(yīng)當(dāng)立即向申辦者書面報告所有SAE，申辦者收到任何來源的安全性相關(guān)信息后，均應(yīng)當(dāng)立即分析評估，包括嚴(yán)重性、與試驗藥物的相關(guān)性以及是否為預(yù)期事件等。申辦者應(yīng)當(dāng)將SUSAR快速報告給所有參加臨床試驗的研究者及機構(gòu)、倫理委員會；申辦者應(yīng)當(dāng)向藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生健康主管部門報告SUSAR。

　　業(yè)內(nèi)有觀點認(rèn)為，研究者不用評估SAE與試驗藥物的相關(guān)性以及是否為預(yù)期事件。筆者認(rèn)為這種觀點并不全面。新版GCP中只是明確了SUSAR評估的責(zé)任人是申辦者，并不排除研究者從受試者安全出發(fā)，對SAE與試驗藥物的相關(guān)性和是否為預(yù)期事件進(jìn)行評估。研究者對發(fā)生SAE受試者的處理、對已入組的其他受試者的處理需要對SAE有一個初步評估，這也是醫(yī)學(xué)判斷的一部分。

　　美國安全性報告指導(dǎo)原則《Guidance for industry and investigators: Safety reporting requirements for INDs and BA/BE studies》非強制建議中,對于嚴(yán)重性（是否威脅生命），研究者、申辦者都需要評估，一個事件是否被認(rèn)為是嚴(yán)重或威脅生命，依賴于研究者或者申辦者其中之一的觀點；非預(yù)期，由申辦者依據(jù)研究者手冊等評估是否為非預(yù)期，研究者不需要評估預(yù)期性；可疑的不良反應(yīng)（因果關(guān)系評估），研究者必須提供給申辦者因果關(guān)系評估，申辦者也需要評估，并對是否上報負(fù)責(zé)。這里可以看出，評估嚴(yán)重性、與試驗藥物的相關(guān)性無疑是研究者的職責(zé)，另外研究者是否需要對是否為預(yù)期事件做出評估？

　　目前我國臨床試驗發(fā)展并不均衡，申辦者的研發(fā)能力和醫(yī)學(xué)背景人員實力差距較大，同時申辦者作為藥物全生命周期安全責(zé)任人的職責(zé)沒有完全到位，政府和市場的監(jiān)管也在逐步調(diào)整中，藥物研發(fā)的環(huán)境還處在發(fā)展階段，距離成熟尚有差距。在這樣的背景下，在一段時期的過渡階段，研究者可以或者應(yīng)該基于研究者手冊和掌握的其它相關(guān)資料，對是否為預(yù)期事件做出初步評估，至少對于不除外SUSAR的情況應(yīng)該及時給予更多的關(guān)注和重視，這在一定程度上可以減少SUSAR漏報。

　　2.需要區(qū)分本機構(gòu)的和其它機構(gòu)的SUSAR(或SAE)。

　　發(fā)生在本機構(gòu)或者其它機構(gòu)的SUSAR(或SAE)，研究者和機構(gòu)對發(fā)生SAE的個例受試者權(quán)益和安全的處理責(zé)任以及關(guān)注程度是不同的，因此從研究者和機構(gòu)保護受試者職責(zé)的角度出發(fā)，需要區(qū)分本機構(gòu)和其他機構(gòu)的SUSAR(或SAE)。研究者應(yīng)當(dāng)立即向申辦者書面報告所有SAE，同時建議將SUSAR(或研究者認(rèn)為不除外SUSAR的情況)或SAE報告給本機構(gòu)和倫理委員會，以采取更多的措施保護受試者。具體是報告SUSAR或是SAE，按照本機構(gòu)倫理委員會的要求，筆者認(rèn)為，報告時限可以延用24小時報告時限的要求。從保護本機構(gòu)受試者安全的角度，建議本機構(gòu)和其他機構(gòu)的SUSAR(或SAE)在報告時限、倫理審查形式和審查及時性等方面給予不同考慮。

　　3.研究者需要對安全性信息閱讀、簽收和處理。可由研究者或申辦者上報倫理委員會。

　　新版GCP第二十六條，“研究者收到申辦者提供的臨床試驗的相關(guān)安全性信息后應(yīng)當(dāng)及時簽收閱讀，并考慮受試者的治療，是否進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整，必要時盡早與受試者溝通，并應(yīng)當(dāng)向倫理委員會報告由申辦方提供的可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)”；第四十八條又提到，“申辦者應(yīng)當(dāng)將可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)快速報告給所有參加臨床試驗的研究者及臨床試驗機構(gòu)、倫理委員會；申辦者應(yīng)當(dāng)向藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生健康主管部門報告可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)。”那么，應(yīng)該由研究者還是申辦者報告給倫理委員會？如果都報，那么倫理委員會是否收到2份報告，增加無意義的工作？

　　從各方的職責(zé)來看，筆者認(rèn)為，研究者和機構(gòu)更強調(diào)的是對受試者安全的責(zé)任，因此研究者需要對安全性信息閱讀、簽收和處理。這是最重要的，需要基于申辦者報告的信息，考慮受試者的治療，是否進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整，必要時盡早與受試者溝通，保障本機構(gòu)受試者的權(quán)益和安全。筆者認(rèn)為，申辦者是藥物臨床試驗安全性信息監(jiān)測與SUSAR報告的責(zé)任主體，申辦者應(yīng)當(dāng)確認(rèn)按規(guī)定時間向有關(guān)機構(gòu)和部門報告。申辦者未及時處置并報告SUSAR，可被要求調(diào)整藥物臨床試驗方案、暫?；蛘呓K止藥物臨床試驗。

　　其次，對于報告的流程和路徑如何優(yōu)化的問題，筆者認(rèn)為需要區(qū)別對待本機構(gòu)的和其他機構(gòu)的SUSAR。

　　本機構(gòu)的SUSAR，研究者已在獲知24小時內(nèi)報告了本機構(gòu)和倫理委員會，申辦者的評估意見返回后，如果無更新的意見和資料，研究者簽收后報告給倫理委員會備案即可，不用重復(fù)審查；如果申辦者與研究者的判斷不一致，尤其是與試驗藥物的相關(guān)性判斷不一致（如申辦者的評估降級或升級），研究者簽收后報告給本機構(gòu)和倫理委員會，可能涉及機構(gòu)和倫理委員會需要重新評估臨床試驗受試者的風(fēng)險。

　　其他機構(gòu)的SUSAR，更強調(diào)的是研究者對SUSAR事件的知曉，并考慮了本機構(gòu)受試者的治療。由誰交給倫理委員會并不重要，由申辦者或者研究者交給倫理委員會都沒有問題，雙方都存檔倫理委員會簽收的文件證明該SUSAR已經(jīng)報告就可以，不需要重復(fù)報告。對于安全性報告也是一樣的。

　　4.機構(gòu)更要關(guān)注受試者保護體系的建設(shè)。

　　機構(gòu)作為臨床試驗的執(zhí)行單位，要站在機構(gòu)角度，用全局的視角優(yōu)化和完善受試者保護體系，從利益沖突管理、臨床研究質(zhì)量管理、研究人員教育和培訓(xùn)、試驗藥物管理、合同管理、臨床試驗管理流程優(yōu)化、倫理審查、科學(xué)性審查等方面建立完善的受試者保護體系，保障臨床試驗運行，保護受試者安全。

　　總之，新版GCP對于各方的責(zé)任劃分非常明確，尤其對申辦者、研究者和機構(gòu)職責(zé)進(jìn)行了明確的界定，所以在看待安全性事件的管理和報告的時候，應(yīng)遵循這個基本思路，申辦者是監(jiān)測和報告的主體，研究者和機構(gòu)的職責(zé)是保障受試者安全，研究者更強調(diào)所負(fù)責(zé)項目的受試者安全。基于申辦者、研究者和機構(gòu)職責(zé)的主線，對于安全性事件管理的關(guān)鍵問題，如誰來評估、誰來報告、報告時限等問題就非常清楚了。（程金蓮 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院）

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(責(zé)任編輯：李碩)