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　　2020年新版《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）的修訂引起業(yè)內(nèi)熱議，其中關(guān)于臨床試驗安全性評價的新變化比較多，特別值得關(guān)注。新版GCP除強(qiáng)化了申辦者在建立臨床試驗的質(zhì)量管理體系并優(yōu)化安全性信息報告的流程等要求外，對研究者在試驗過程中應(yīng)承擔(dān)的安全信息收集、評價和記錄等責(zé)任也有了更為明確和細(xì)化的規(guī)定，這些變化勢必對研究者/研究機(jī)構(gòu)承接臨床試驗、倫理委員會審查臨床試驗的風(fēng)險等方面帶來新的挑戰(zhàn)。

　　新藥臨床試驗，特別是創(chuàng)新藥臨床試驗過程中，安全信息的收集與評價是研究者義不容辭的責(zé)任，是倫理委員會審查的重要內(nèi)容。為了迎接新版GCP的到來，研究者、研究機(jī)構(gòu)、倫理委員會需要做好哪些準(zhǔn)備呢？

　　研究者部分——

重視研究者手冊和試驗方案，關(guān)注受試者風(fēng)險

　　了解臨床試驗風(fēng)險

　　新版GCP將“試驗方案”和“研究者手冊”作為獨(dú)立的兩個章節(jié)進(jìn)行闡述，它們對臨床試驗的重要性可見一斑。實(shí)踐中，試驗方案和研究者手冊是研究者獲取試驗藥物既往研究數(shù)據(jù)（包括臨床前和臨床試驗）、熟悉試驗流程、遵循試驗要求、把控試驗風(fēng)險、解釋試驗結(jié)果的重要依據(jù)。因此，研究者應(yīng)當(dāng)按照新版GCP第四章第十六條要求，熟悉申辦者提供的試驗方案、研究者手冊、試驗藥物相關(guān)資料信息。此外，新版GCP第六章中提到，試驗方案的研究背景資料應(yīng)包含對受試人群的已知和潛在的風(fēng)險和獲益。在創(chuàng)新藥各期臨床試驗階段，研究者通過認(rèn)真研讀以上資料，與申辦者保持密切溝通，充分了解試驗藥物特性和試驗操作流程，在發(fā)生不良事件時，能保證受試者得到妥善的醫(yī)療處理，盡可能將受試者的參研風(fēng)險降到最低。

　　規(guī)范受試者安全性信息報告

　　新版GCP第二十六條對于研究者的安全性報告要求，相比2003版GCP有了較大改變，值得注意。首先，除試驗方案或者其他文件（如研究者手冊）中規(guī)定不需立即報告的嚴(yán)重不良事件外，研究者應(yīng)當(dāng)立即向申辦者書面報告所有嚴(yán)重不良事件，隨后應(yīng)當(dāng)及時提供詳盡、書面的隨訪報告。其次，突出了試驗方案規(guī)定的特別安全事件管理要求。試驗方案中規(guī)定的、對安全性評價重要的不良事件和實(shí)驗室異常值，應(yīng)當(dāng)按照試驗方案的要求和時限向申辦者報告。因此，如果不熟悉試驗方案或研究者手冊內(nèi)容，研究者就可能多報或漏報該項目的不良事件或嚴(yán)重不良事件。

做好安全事件的處置和收集，做到科學(xué)、合規(guī)、公正、客觀

　　研究者應(yīng)恰當(dāng)授權(quán)安全事件管理與信息收集

　　臨床試驗治療和隨訪階段，應(yīng)該如何做好受試者的不良事件管理、評估受試風(fēng)險、關(guān)注合并疾病和盡到充分知情告知的義務(wù)，這些細(xì)節(jié)均在新版GCP的第十八條、第二十六條等提及。這些要求均大大強(qiáng)化了研究者在保障受試者用藥安全、及時防控試驗風(fēng)險方面的責(zé)任，值得研究者關(guān)注，特別是有臨床意義的實(shí)驗室異常值、受試者合并疾病等情況，臨床醫(yī)生研究者需要承擔(dān)所有與臨床試驗有關(guān)的醫(yī)學(xué)決策責(zé)任。

　　根據(jù)筆者對國內(nèi)臨床試驗實(shí)施現(xiàn)狀的了解，忙碌的研究者可能會將受試者隨訪，包括不良事件的收集和整理，交給臨床研究助理（CRC）負(fù)責(zé)，然后對CRC的整理結(jié)果進(jìn)行審閱以決定下一步治療安排，這樣的工作模式在臨床試驗安全信息收集的準(zhǔn)確性、風(fēng)險信號的識別和及時性等方面是存在隱患的。如果研究者與CRC不能做到及時溝通，CRC的教育背景和經(jīng)驗不足以完整收集，亦或不良事件的收集都由CRC代勞，都將嚴(yán)重影響新藥臨床試驗中安全數(shù)據(jù)的收集工作，特別是創(chuàng)新藥臨床試驗的風(fēng)險與質(zhì)量。因此請?zhí)貏e注意：試驗有風(fēng)險，授權(quán)需謹(jǐn)慎！

　　研究者需及時向申辦者報告SAE

　　對于不良事件（AE）和嚴(yán)重不良事件（SAE）的記錄和報告，新版GCP要求研究者做到及時、跟蹤、保護(hù)隱私和有所側(cè)重。最顯著的改變即不再要求研究者向藥監(jiān)部門和衛(wèi)生健康主管部門報告嚴(yán)重不良事件，只需按申辦者要求進(jìn)行報告即可。在《新版GCP學(xué)習(xí)∣申辦者應(yīng)做好準(zhǔn)備，迎接臨床試驗安全信息收集要求新變化》（見食事藥聞APP）一文中提到，“如果申辦者不能夠?qū)崿F(xiàn)EDC系統(tǒng)向藥物警戒數(shù)據(jù)庫電子直報嚴(yán)重不良事件，申辦者就需要自行設(shè)計嚴(yán)重不良事件報告表格并提供給研究者使用?！蹦敲矗瑢τ趪?yán)重不良事件的首次和隨訪報告時限，新版GCP法規(guī)中“研究者應(yīng)當(dāng)立即向申辦者書面報告”該如何理解呢？結(jié)合2018年CDE發(fā)布的《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告的標(biāo)準(zhǔn)和程序》規(guī)范要求，申請人（申辦者）對于致死或危及生命的非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)在首次獲知后（即第0天）盡快報告，但不得超過7天，并在隨后的8天內(nèi)報告、完善隨訪信息。對于非致死或危及生命的非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)在首次獲知后盡快報告，但不得超過15天。由于申辦者內(nèi)部需要對嚴(yán)重不良事件進(jìn)行錄入編碼評估和遞交等工作，目前方案中多會明確要求研究者24小時內(nèi)上報嚴(yán)重不良事件，研究者需要在試驗啟動前和申辦者明確是否有24小時以外的上報時限。

做好安全信息的評價，做到及時、真實(shí)、完整

　　安全事件評價需有資格的研究者完成

　　不良事件的信息包含事件名稱、發(fā)生起止時間、嚴(yán)重程度、相關(guān)性和對癥處理幾個要素，其中“嚴(yán)重程度”和“相關(guān)性”需要研究者進(jìn)行評價，屬于醫(yī)學(xué)判斷。在新版GCP總則第六條特別提到,“凡涉及醫(yī)學(xué)判斷或臨床決策應(yīng)當(dāng)由臨床醫(yī)生做出”。因此需要強(qiáng)調(diào)的是，不良事件的嚴(yán)重程度和相關(guān)性判斷應(yīng)該由具備醫(yī)師資格的研究者執(zhí)行。涉及死亡的事件，研究者還需根據(jù)申辦者和倫理委員會要求提供所需資料，審慎地對待每一位受試者。

　　研究者對臨床試驗相關(guān)安全信息的審閱負(fù)有責(zé)任

　　新版GCP中新增了研究者對申辦者提供的臨床試驗的相關(guān)安全性信息評價要求，即研究者應(yīng)當(dāng)及時簽收閱讀，并權(quán)衡受試者的治療調(diào)整，必要時盡早與受試者溝通，同時向倫理委員會報告由申辦者提供的可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)（SUSAR）。

　　倫理委員會部分——

　　倫理委員會肩負(fù)著安全監(jiān)管職責(zé)，按新版GCP第十二條要求，倫理委員會有權(quán)暫停、終止未按照相關(guān)要求實(shí)施，或者受試者出現(xiàn)非預(yù)期嚴(yán)重?fù)p害的臨床試驗。為此，倫理委員會需要在臨床試驗開始前嚴(yán)格審核試驗的安全性，在臨床試驗的開展過程中，持續(xù)關(guān)注臨床試驗用藥品的安全性以及臨床試驗流程的安全性。倫理委員會應(yīng)當(dāng)關(guān)注并明確要求研究者及時報告所有可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)以及可能對受試者的安全或者臨床試驗的實(shí)施產(chǎn)生不利影響的新信息。

　　持續(xù)關(guān)注SUSAR報告收集

　　在新版GCP生效前，研究者需要將所有的嚴(yán)重不良事件報告?zhèn)惱砦瘑T會。信息量多，且不能體現(xiàn)相關(guān)性與信息的重要性。在新版GCP生效后，申辦方對收到的SAE報告進(jìn)行評價，確認(rèn)其中的SUSAR報告，交由研究者審閱、并向倫理委員會報告。據(jù)此，倫理委員會可以第一時間獲得重要的、值得關(guān)注的安全性信息，并由此進(jìn)行在研藥物的安全性判斷。

　　關(guān)注全局?jǐn)?shù)據(jù)，必要時發(fā)起倫理審查

　　僅收集個例的安全性信息，有時并不足以讓倫理委員會獲得足夠信息進(jìn)行藥物的安全性評價。在新版GCP第四十八條中規(guī)定，“申辦者提供的藥物研發(fā)期間安全性更新報告應(yīng)當(dāng)包括臨床試驗風(fēng)險與獲益的評估，有關(guān)信息通報給所有參加臨床試驗的研究者及臨床試驗機(jī)構(gòu)、倫理委員會”。由此，倫理委員則具備全面評價藥物安全性的信息。倫理委員會需要設(shè)定規(guī)則進(jìn)行安全性報告的收集與審閱，并制定流程，在完成安全性報告的評價后，在必要時發(fā)起倫理審查，召開倫理會議與申辦方討論試驗方案繼續(xù)執(zhí)行是否存在風(fēng)險。（曹燁 萬幫喜 蘇敏實(shí)）

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