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　　中國(guó)食品藥品網(wǎng)訊 一塊手掌大小、約2毫米厚的貼膏，一面是白色無(wú)紡布，一面是半透明的褐色膏體，散發(fā)出一股淡淡的中藥清香——3月17日，健民藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)健民藥業(yè)）研究院院長(zhǎng)趙剛向記者展示了這樣一款產(chǎn)品。

　　這是2025年4月15日健民藥業(yè)獲批的中藥1.1類(lèi)創(chuàng)新藥小兒牛黃退熱貼膏，用于小兒急性上呼吸道感染風(fēng)熱證所致的發(fā)熱，適用于1至5歲發(fā)熱兒童。

　　“這是近20年來(lái)唯一獲批上市的中成藥凝膠貼膏劑，也是首個(gè)兒童專(zhuān)用的中成藥凝膠貼膏劑，預(yù)計(jì)年內(nèi)就能正式上市銷(xiāo)售。”趙剛言語(yǔ)里滿是自豪——為了這片小小的貼膏，他和團(tuán)隊(duì)等了整整二十年。

　　源于臨床經(jīng)驗(yàn)方

　　健民藥業(yè)的前身是創(chuàng)立于1637年并被譽(yù)為“中國(guó)四大藥號(hào)”之一的“葉開(kāi)泰”。作為中華老字號(hào)企業(yè)，健民藥業(yè)一直以發(fā)展中醫(yī)藥為核心，以兒科產(chǎn)品為特色。

　　與很多老字號(hào)不一樣的是，健民藥業(yè)并不滿足于對(duì)原有拳頭產(chǎn)品的深挖，而是與時(shí)俱進(jìn)，不斷開(kāi)拓研發(fā)管線。

　　“我們現(xiàn)在的很多品種都來(lái)源于臨床，只有基礎(chǔ)研究扎實(shí)又經(jīng)過(guò)臨床驗(yàn)證安全有效的方子，才會(huì)被立項(xiàng)開(kāi)發(fā)。”趙剛說(shuō)，健民藥業(yè)的研發(fā)思路不是由研發(fā)人員在實(shí)驗(yàn)室里對(duì)著靶點(diǎn)和化合物“大海撈針”，而是堅(jiān)持深入到臨床一線，主動(dòng)尋找篩選那些被臨床專(zhuān)家在患者身上應(yīng)用多年的經(jīng)驗(yàn)方。

　　小兒牛黃退熱貼膏，正是在這樣的理念下誕生的。

　　2005年，健民藥業(yè)在調(diào)研過(guò)程中獲悉，湖北省中醫(yī)院兒科有一款小兒退熱貼，自1997年起便已開(kāi)展規(guī)?；R床應(yīng)用，臨床療效確切，應(yīng)用價(jià)值突出。

　　同年，健民藥業(yè)完成對(duì)武漢大鵬藥業(yè)有限公司的參股，正式將體外培育牛黃這一獨(dú)家核心資源納入企業(yè)產(chǎn)業(yè)版圖，為后續(xù)相關(guān)產(chǎn)品研發(fā)奠定了基礎(chǔ)。

　　牛黃是傳統(tǒng)名貴中藥材，具有清熱解毒的功效，但天然牛黃資源稀缺、價(jià)格昂貴，臨床應(yīng)用受限。而體外培育牛黃來(lái)源穩(wěn)定，曾是健民藥業(yè)擁有專(zhuān)利的獨(dú)家產(chǎn)品。于是，健民藥業(yè)研發(fā)團(tuán)隊(duì)于2005年初萌生了將牛黃加進(jìn)這個(gè)經(jīng)驗(yàn)方，開(kāi)發(fā)一款兒童退熱新藥的想法。

　　想法落地并不容易。團(tuán)隊(duì)調(diào)研發(fā)現(xiàn)，兒童用藥多是成人用藥減劑量使用，專(zhuān)門(mén)為兒童研發(fā)的品種明顯少于成人用藥。這是因?yàn)閮和幯邪l(fā)投入大、周期長(zhǎng)，許多企業(yè)望而卻步；同時(shí)兒童用藥安全性要求高，臨床研究難度大，進(jìn)一步抬高了研發(fā)門(mén)檻。

　　根據(jù)《中國(guó)0至5歲兒童病因不明急性發(fā)熱診斷和處理若干問(wèn)題循證指南》，解熱鎮(zhèn)痛藥具有一定的副作用，尤其是5歲以下小兒服用應(yīng)更為慎重。2005年前后，針對(duì)中低燒兒童普遍使用物理降溫法，但物理降溫僅有局部降溫作用，不含藥效成分，患兒癥狀難消。

　　“當(dāng)時(shí)兒童中低燒外用藥市場(chǎng)存在缺口?！痹谮w剛看來(lái)，兒童消化系統(tǒng)疾病、感冒發(fā)燒、過(guò)敏等領(lǐng)域是中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)病種。而健民藥業(yè)一直深耕兒童藥領(lǐng)域，具備相應(yīng)的技術(shù)積累。臨床有需求、企業(yè)有優(yōu)勢(shì)，這更加堅(jiān)定了團(tuán)隊(duì)的研發(fā)信心。

　　據(jù)介紹，原方是軟膏劑，使用起來(lái)不方便，也容易蹭掉。但外用給藥避開(kāi)了兒童抗拒服藥的情況，減輕了家長(zhǎng)和醫(yī)護(hù)人員的喂藥負(fù)擔(dān)。團(tuán)隊(duì)決定沿用外用給藥方式，將其改良為更適合兒童的劑型。至此，小兒牛黃退熱貼膏項(xiàng)目的方向逐漸清晰，研發(fā)由此啟程。

　　攻克工藝“平衡點(diǎn)”

　　外用給藥是中醫(yī)傳統(tǒng)的用藥方式之一，市面上也有很多外用劑型，最常見(jiàn)的是傳統(tǒng)的橡膠膏劑型。但健民藥業(yè)并未采用傳統(tǒng)劑型，而是看中了一種當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)還很少見(jiàn)的劑型——凝膠貼膏。

　　據(jù)健民藥業(yè)研發(fā)中心負(fù)責(zé)小兒牛黃退熱貼膏藥學(xué)研究的熊登科介紹，傳統(tǒng)膏藥貼久了容易引起皮膚瘙癢、紅腫，而凝膠貼膏幾乎沒(méi)有刺激性，舒適性更好，更適宜兒童使用。然而，把中藥“封”進(jìn)凝膠貼膏，用現(xiàn)代科學(xué)的方式將“臨床經(jīng)驗(yàn)方”開(kāi)發(fā)成符合藥品審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)的制劑，并不像想象中那么簡(jiǎn)單。

　　西藥凝膠貼膏的活性成分通常是毫克級(jí)的單一化合物，有效成分含量不到1%。但中藥不一樣。據(jù)熊登科介紹，小兒牛黃退熱貼膏的中藥浸膏占比達(dá)10%，是由多種藥材經(jīng)過(guò)提取濃縮后制成的混合物，成分復(fù)雜。而且浸膏的酸堿度和黏稠度會(huì)影響凝膠的交聯(lián)過(guò)程，破壞骨架結(jié)構(gòu)，很難交聯(lián)成型。

　　為了讓加入中藥浸膏的凝膠能穩(wěn)定成型，團(tuán)隊(duì)開(kāi)始了漫長(zhǎng)的工藝摸索。凝膠貼膏基質(zhì)涉及骨架材料、交聯(lián)劑、保濕劑等十幾種輔料，配比需要反復(fù)調(diào)試。經(jīng)過(guò)大量試驗(yàn)篩選，最終確定了適宜的輔料組合，使產(chǎn)品能夠穩(wěn)定成型。

　　但凝膠貼膏的要求遠(yuǎn)不止“成型”這么簡(jiǎn)單——它還要在皮膚上貼得住，揭下來(lái)時(shí)不殘留。關(guān)鍵輔料加少了，膏體會(huì)粘手、弄臟衣服；加多了，又粘不牢、容易脫落。

　　“既要貼得住，又要不殘留，要想達(dá)到這樣的工藝‘平衡點(diǎn)’，對(duì)于成分復(fù)雜的中藥來(lái)說(shuō)存在很大的挑戰(zhàn)。凝膠貼膏本屬于復(fù)雜制劑，對(duì)于中藥而言，做成凝膠貼膏制劑更是難上加難，不同的輔料加入順序、攪拌時(shí)間、交聯(lián)速度、溫度等都會(huì)影響制劑的成型。”熊登科說(shuō)。

　　這樣對(duì)工藝平衡點(diǎn)的摸索基本貫穿了整個(gè)臨床前研究。實(shí)驗(yàn)室里的配比，放到中試設(shè)備上走一遍，結(jié)果完全不同。小試成功不代表中試成功，團(tuán)隊(duì)無(wú)法簡(jiǎn)單地“按比例放大”，每一次放大都是一次重新摸索，才最終找到一套既能讓產(chǎn)品成型、又能保證每批產(chǎn)品穩(wěn)定一致的工藝參數(shù)。

　　經(jīng)過(guò)反復(fù)摸索，團(tuán)隊(duì)最終攻克了工藝難關(guān)。中藥浸膏成功“封”進(jìn)了凝膠里，產(chǎn)品成型穩(wěn)定，黏彈性達(dá)到平衡——貼在皮膚上牢固，撕下來(lái)無(wú)殘留。

　　工藝攻關(guān)只是臨床前研究的一部分。穴位選擇、藥效驗(yàn)證、安全性評(píng)價(jià)……每一個(gè)環(huán)節(jié)都經(jīng)過(guò)了反復(fù)考證和實(shí)驗(yàn)。這些臨床前研究，一做就是七年。但正是有了扎實(shí)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)作為支撐，這款產(chǎn)品才能順利進(jìn)入下一階段。

　　“磨”出700多例臨床數(shù)據(jù)

　　如果說(shuō)臨床前研究是“硬骨頭”，那臨床試驗(yàn)就是一場(chǎng)“馬拉松”。從2012年5月啟動(dòng)，直至2023年2月完成，臨床試驗(yàn)用了將近12年。

　　難，首先難在找人?！按蟛糠旨议L(zhǎng)不愿意讓孩子參與臨床試驗(yàn)?！壁w剛說(shuō)，這款藥針對(duì)的是低中度發(fā)熱，與肺炎等危急重癥不同，家長(zhǎng)更傾向于觀望或選擇常規(guī)處理方式，就更難同意孩子抽血、留尿了。研究者只好一個(gè)個(gè)跟家長(zhǎng)談，反復(fù)解釋臨床試驗(yàn)的意義。所幸的是，有家長(zhǎng)出于對(duì)醫(yī)生的信任，或本身對(duì)臨床試驗(yàn)有科學(xué)認(rèn)知，最終同意參與。

　　難，還難在配合。按趙剛的話說(shuō)，“5歲以下的孩子參與試驗(yàn)，會(huì)遇到很多意想不到的問(wèn)題”。以最典型的尿常規(guī)檢測(cè)為例，有的孩子穿著尿不濕來(lái)，一旦脫下尿不濕，孩子就不會(huì)尿了。

　　但經(jīng)過(guò)一點(diǎn)一點(diǎn)地磨，全國(guó)20多家醫(yī)院參與臨床試驗(yàn)，篩選了1000多例患兒，最終入組700多例。

　　當(dāng)被問(wèn)到有沒(méi)有想過(guò)放棄時(shí)，趙剛的回答很干脆：“還真沒(méi)想過(guò)。只要藥物有臨床價(jià)值，那些研發(fā)難題我們?cè)敢夤タ??！?/p>

　　2023年7月，《中藥注冊(cè)管理專(zhuān)門(mén)規(guī)定》正式施行，明確提出支持兒童用藥等臨床急需品種的優(yōu)先審評(píng)審批，鼓勵(lì)運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)開(kāi)發(fā)中藥新藥。2024年1月，健民藥業(yè)正式提交了小兒牛黃退熱貼膏的上市申請(qǐng)，2025年4月，該產(chǎn)品正式獲批。但上市不是終點(diǎn)。據(jù)介紹，健民藥業(yè)將繼續(xù)推進(jìn)醫(yī)保準(zhǔn)入、拓展適應(yīng)證、開(kāi)展聯(lián)合用藥研究等，讓這款凝聚中醫(yī)藥智慧的兒童藥守護(hù)更多孩子的健康。

　　從百年的中醫(yī)藥號(hào)，到現(xiàn)代化的中醫(yī)藥企業(yè)，健民藥業(yè)始終沒(méi)有停下創(chuàng)新的步伐。近五年來(lái)，健民藥業(yè)已有小兒牛黃退熱貼膏、小兒紫貝宣肺糖漿等三款中藥1.1類(lèi)創(chuàng)新藥獲批，還有多個(gè)中藥兒童藥正處于不同研發(fā)階段。

　　深耕兒童中藥，已成為這家企業(yè)不變的堅(jiān)守?！拔覀兙褪亲鰞和兴幍钠髽I(yè)，我們不做，誰(shuí)做？”趙剛說(shuō)，無(wú)論這條路有多難，他們都會(huì)一直走下去。（薛靜文）

(責(zé)任編輯：宋莉)