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藥品微生物污染是影響藥品質量安全的重要因素。為提升藥品質量水平、降低用藥風險，中國、美國、歐盟的藥品監(jiān)管機構，以及國際人用藥品注冊技術協(xié)調會（ICH）、藥品檢查合作計劃（PIC/S）、世界衛(wèi)生組織（WHO）等國際組織，均對藥品全生命周期的污染監(jiān)測與質量控制提出要求，這也對藥品微生物檢測技術的更新和標準體系的建設提出新的挑戰(zhàn)。

《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）自1953年首次頒布以來，歷經(jīng)70余年的持續(xù)發(fā)展，在藥品微生物檢驗標準領域取得了顯著進展。1953年版《中國藥典》首次收錄了藥品滅菌檢查法；1978年頒布的《藥品衛(wèi)生標準》首次系統(tǒng)性地收錄了微生物檢查方法；1990年版《中國藥典》第二增補本正式確立了微生物限度檢查法，并初步建立了藥品微生物限度標準體系；2000年版《中國藥典》首次全面收錄了藥品微生物的限度標準，標志著我國藥品微生物質量控制進入規(guī)范化階段。進入21世紀后，藥品微生物標準制修訂進入快速發(fā)展期。2005年版《中國藥典》新增了微生物檢驗方法的有效性評估要求；2010年版《中國藥典》規(guī)范了微生物檢驗的質量標準體系；2015年版《中國藥典》開啟了與國際標準的協(xié)調進程；2020年版《中國藥典》引入過程控制的要求，創(chuàng)新性地增加了分子生物學技術，基本形成了具有中國特色的藥品微生物質量標準體系。

隨著我國社會經(jīng)濟發(fā)展和科學技術進步，藥品微生物檢測技術與質量標準也不斷更新完善。本文以2025年版《中國藥典》四部微生物相關通則和指導原則為研究對象，系統(tǒng)分析其制修訂原則、主要特點及發(fā)展趨勢，重點闡述微生物相關標準的創(chuàng)新理念及發(fā)展方向，深入探討藥品全生命周期管理及基于風險的藥品質量控制領域的最新要求，以期為完善《中國藥典》微生物標準體系提供理論依據(jù)和參考。

微生物標準的修訂概況

檢測方法及限量標準的修訂

經(jīng)國家藥典委員會對2020年版《中國藥典》相關標準的全面評估，從標準的適用性、規(guī)范性、協(xié)調性和實施性等方面開展標準制修訂和完善工作。2025年版《中國藥典》四部共收錄微生物相關標準26個，包括通則標準10個、指導原則16個。其中，修訂2020年版《中國藥典》原有標準12個，占比46%（12/26）；新增標準7個，占比27%（7/26）；修訂與新增標準合計19個，占微生物相關標準總數(shù)的73%（19/26）。另外，2025年版《中國藥典》還同步修訂了0251藥用輔料、0261制藥用水中的微生物相關內(nèi)容。

微生物標準的國際協(xié)調

立足中國國情、借鑒國際經(jīng)驗，2025年版《中國藥典》穩(wěn)步推進微生物標準與ICH的國際協(xié)調。通過直接和部分采納ICH相關標準，2025年版《中國藥典》在微生物檢查方法上基本實現(xiàn)了與國際通行標準的融合。在無菌檢查法、微生物計數(shù)法、控制菌檢查法及非無菌藥品微生物限度標準中，除需與ICH繼續(xù)溝通相關標準菌株互認外，其余內(nèi)容已基本完成協(xié)調，在執(zhí)行通行標準和保留個性要求間達到了平衡。2025年版《中國藥典》在微生物檢查方法和限度標準上的改進，不僅體現(xiàn)了我國在藥品標準國際化進程中的積極態(tài)度，也為全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的深度融合與發(fā)展，提升標準的科學性和準確性奠定了堅實基礎。

無菌檢查?在無菌檢查法中，2025年版《中國藥典》調整了對培養(yǎng)基的質控要求，完善了方法適用性試驗的菌種選擇，并且對生物制品培養(yǎng)的特殊要求也進行了調整。同時，指出實驗室應基于質量風險管理的要求，綜合評估確定日常檢驗過程中陽性對照試驗的必要性、頻次及其他要求。

微生物限度檢查?在微生物計數(shù)法中，對菌液制備、培養(yǎng)基適用性檢查及菌數(shù)報告規(guī)則等方面進行了調整，與無菌檢查法同步補充了陽性對照試驗的要求。此外，2025年版《中國藥典》還明確了非無菌產(chǎn)品中呼吸道吸入給藥制劑、直腸給藥制劑、其他局部給藥制劑的微生物限度標準；獨立了原輔料評估內(nèi)容，使微生物檢查的限度要求更加科學和準確。

藥品研發(fā)階段相關標準的完善

基于質量源于設計（QbD）的理念，現(xiàn)代藥品研發(fā)需系統(tǒng)考量微生物污染風險控制要素。隨著《中國藥典》的持續(xù)完善，微生物控制標準也對藥品處方篩選和工藝開發(fā)階段的抑菌效力檢查、水分活度控制提出了要求。

抑菌效力檢查?2010年版《中國藥典》首次收載抑菌效力檢查法指導原則。2025年版《中國藥典》在原有標準上持續(xù)完善，綜合柵欄因子理念，強調添加了抑菌劑的制劑特性，明確了培養(yǎng)基的適用性檢查、試驗菌種濃度評估和確認、薄膜過濾法的平行測定，以及計數(shù)結果計算方式等內(nèi)容，提高了方法的實用性。

水分活度的應用?2025年版《中國藥典》新增非無菌藥品微生物控制中水分活度應用指導原則（9211），從微生物生長所需水分活度、非無菌藥品水分活度與微生物控制策略，以及水分活度測定方法三方面，指導企業(yè)優(yōu)化處方設計、控制生產(chǎn)過程、設置合理的藥品微生物限度標準，推動基于風險的微生物控制理念的實施。

基于風險的質量管理與標準體系

微生物風險評估要求

實驗室質量管理體系的創(chuàng)新?2010年版《中國藥典》首次將藥品微生物實驗室規(guī)范指導原則納入藥典標準體系，此后歷經(jīng)10余年持續(xù)優(yōu)化。2025年版《中國藥典》藥品微生物實驗室質量管理指導原則（9203）進一步與國際藥典和現(xiàn)代質量管理體系接軌，標志著我國藥品微生物實驗室質量管理邁入新階段。具體優(yōu)化包括三方面：一是整合ICH?Q9核心要素，系統(tǒng)完善質量風險管理體系和理念；二是參考ISO/IEC?17205等國際標準，首次建立供應商準入評估體系，確保實驗室活動中外部提供的產(chǎn)品和服務的適宜性；三是基于WHO及國家藥監(jiān)局對數(shù)據(jù)可靠性的要求，完善記錄數(shù)據(jù)管理的要素，提高檢驗數(shù)據(jù)的可信度。

藥用輔料微生物標準的升級?藥用輔料在制劑中發(fā)揮著賦形、載體傳遞、穩(wěn)定藥物等核心功能，伴隨仿制藥質量和療效一致性評價、藥用輔料與藥品關聯(lián)審評審批制度的深入實施，我國對藥用輔料和包材的管理已從孤立的監(jiān)管體系，重構為以制劑為核心的全生命周期管理體系。新版藥用輔料通則（0251）細化了對微生物控制的規(guī)定，通過科學的評估工具與評估方法，系統(tǒng)識別藥用輔料中微生物風險，制定科學合理的限度標準。由于藥用輔料的多樣性特征，新標準特別強調，當通用微生物檢查方法無法適用時，需根據(jù)其特性進行方法適用性確認，通過系統(tǒng)的研究確定科學、有效的檢測方案。

（國家藥典委員會供稿）

(責任編輯：劉思慧)