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　　隨著真實(shí)世界證據(jù)用于藥品研發(fā)與審評(píng)領(lǐng)域，真實(shí)世界數(shù)據(jù)的價(jià)值越來越得到相關(guān)利益方的廣泛重視。藥品不良反應(yīng)（ADR）監(jiān)測(cè)作為藥物警戒的關(guān)鍵基礎(chǔ)工作，采取真實(shí)世界研究方式的主動(dòng)監(jiān)測(cè)也將越來越多應(yīng)用于上市后藥品安全性監(jiān)測(cè)與綜合性評(píng)價(jià)等領(lǐng)域。

　　制度發(fā)展沿革折射監(jiān)管理念創(chuàng)新

　　隨著信息化和數(shù)據(jù)智能技術(shù)深入醫(yī)療領(lǐng)域，問世將近50年的“藥物警戒”內(nèi)涵愈加豐富。

　　1974年，“藥物警戒”(PV）的概念在法國(guó)誕生。1992年，歐盟首次定義“藥物警戒”。直到2002年，世界衛(wèi)生組織(WHO)才對(duì)藥物警戒做出正式定義，即發(fā)現(xiàn)、評(píng)價(jià)、認(rèn)識(shí)和預(yù)防藥品不良反應(yīng)或其他任何與藥物相關(guān)問題的科學(xué)活動(dòng)。

　　藥物警戒體系涵蓋藥品全生命周期的安全監(jiān)管，除了關(guān)注藥品不良反應(yīng)外，還關(guān)注藥品濫用、誤用、藥物相互作用等其他與用藥有關(guān)的安全問題。ADR監(jiān)測(cè)使用的方法以被動(dòng)監(jiān)測(cè)為主，而藥物警戒工作要求采用更加復(fù)雜的方法來發(fā)現(xiàn)和評(píng)價(jià)藥品，比如主動(dòng)監(jiān)測(cè)、上市后安全性研究等。基于高質(zhì)量的ADR監(jiān)測(cè)，結(jié)合藥物警戒協(xié)同網(wǎng)絡(luò)和真實(shí)世界研究方法等，可以充分發(fā)揮藥物警戒數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的科學(xué)決策作用。

　　我國(guó)ADR監(jiān)測(cè)工作始于1998年，從此我國(guó)開始建立ADR監(jiān)測(cè)與報(bào)告制度。2011年，《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》出臺(tái)，規(guī)定由藥監(jiān)部門設(shè)置的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心負(fù)責(zé)ADR監(jiān)測(cè)和報(bào)告。2018年9月，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布《關(guān)于藥品上市許可持有人直接報(bào)告不良反應(yīng)事宜的公告》，規(guī)定持有人承擔(dān)藥品安全主體責(zé)任，需建立完善的安全性規(guī)范和藥物警戒體系。2019年8月，新修訂《藥品管理法》正式頒布，明確指出國(guó)家將建立藥物警戒制度，對(duì)藥品不良反應(yīng)及其他與用藥有關(guān)的有害反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)、識(shí)別、評(píng)估和控制。2021年5月，國(guó)家藥監(jiān)局正式發(fā)布《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》（以下簡(jiǎn)稱GVP），要求采用基于信號(hào)檢測(cè)、進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、開展藥品上市后安全性研究等方式對(duì)藥品安全風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行識(shí)別與評(píng)估。GVP對(duì)藥品上市許可持有人和臨床試驗(yàn)申辦者開展藥物警戒活動(dòng)進(jìn)行了系統(tǒng)的規(guī)范和指導(dǎo)，是藥物警戒工作者的指南針。

　　在藥物警戒領(lǐng)域，國(guó)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)已在利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)去識(shí)別藥物與不良事件的關(guān)聯(lián)性方面開展了相關(guān)研究。美國(guó)FDA在2008年啟動(dòng)了哨點(diǎn)計(jì)劃(sentinel initiative)，采用各種醫(yī)療數(shù)據(jù)庫(kù)，主動(dòng)監(jiān)測(cè)藥品安全；EU-ADR是歐盟于2008年資助的一項(xiàng)倡議，目標(biāo)是通過應(yīng)用于四個(gè)歐洲國(guó)家的八個(gè)醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，對(duì)早期藥物安全信號(hào)進(jìn)行識(shí)別。

　　近兩年，我國(guó)藥品監(jiān)管部門也開始逐步拓展真實(shí)世界證據(jù)應(yīng)用場(chǎng)景。2020年1月，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則（試行）》，明確了真實(shí)世界數(shù)據(jù)在藥物警戒中的應(yīng)用場(chǎng)景；2021年4月，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布的《用于產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則（試行）》，則將藥品安全性主動(dòng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)以及包含患者用藥不良反應(yīng)和院外隨訪的數(shù)據(jù)有效利用或拼接，作為真實(shí)世界數(shù)據(jù)的重要來源。

　　政策的密集出臺(tái)，折射出監(jiān)管部門創(chuàng)新藥品監(jiān)管理念的決心。提升藥品監(jiān)管水平，用“最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)、最嚴(yán)格的監(jiān)管、最嚴(yán)厲的處罰、最嚴(yán)肅的問責(zé)”，加快建立科學(xué)完善的藥品安全治理體系，無疑一直都將是政策聚焦的重大課題。

　　大數(shù)據(jù)技術(shù)應(yīng)用推動(dòng)監(jiān)測(cè)模式變革

　　大數(shù)據(jù)、人工智能、自然語言處理等現(xiàn)代技術(shù)的發(fā)展使真實(shí)世界數(shù)據(jù)實(shí)現(xiàn)價(jià)值輸出成為可能。真實(shí)世界數(shù)據(jù)的治理和運(yùn)用則將更好地助力藥物警戒工作的開展。

　　當(dāng)下，醫(yī)藥行業(yè)藥物警戒意識(shí)正在迅速提升。一方面，隨著上市新藥數(shù)量快速增長(zhǎng)，國(guó)家藥品不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)量也在逐年遞增，截至2020年已積累1687萬份報(bào)告，要求采用更高效方式進(jìn)行信號(hào)檢測(cè)識(shí)別、信號(hào)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；另一方面，以往在藥物警戒領(lǐng)域占據(jù)主導(dǎo)的自發(fā)不良事件報(bào)告具有一定的局限性（如漏報(bào)、暴露量信息缺失）和數(shù)據(jù)偏倚，而這些數(shù)據(jù)質(zhì)量的優(yōu)劣直接決定了后續(xù)研究中產(chǎn)生的真實(shí)世界證據(jù)的真實(shí)性和可靠性。

　　當(dāng)能夠獲取高質(zhì)量真實(shí)世界數(shù)據(jù)并進(jìn)行分析判斷的藥物警戒模式成為“互聯(lián)網(wǎng)+大數(shù)據(jù)”發(fā)展的必然要求時(shí)，一個(gè)將主動(dòng)方法運(yùn)用于自發(fā)個(gè)例報(bào)告，彌補(bǔ)被動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)收集安全性數(shù)據(jù)不足的藥品警戒技術(shù)備受行業(yè)期待。

　　2017年，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心啟動(dòng)了國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)哨點(diǎn)認(rèn)定及中國(guó)醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)（CHPS）部署實(shí)施工作，300家醫(yī)療機(jī)構(gòu)加入了監(jiān)測(cè)哨點(diǎn)醫(yī)院，采集縱向隊(duì)列數(shù)據(jù)。CHPS打通了醫(yī)院內(nèi)部各個(gè)獨(dú)立的信息系統(tǒng)壁壘，改善了藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)院內(nèi)數(shù)據(jù)采集方式，“主動(dòng)監(jiān)測(cè)”逐漸步入舞臺(tái)中央。

　　然而，在落地到產(chǎn)業(yè)實(shí)踐的過程中，基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)開展的主動(dòng)監(jiān)測(cè)面臨數(shù)據(jù)量大、非結(jié)構(gòu)化、隨訪困難、行業(yè)無標(biāo)準(zhǔn)、安全性等五大問題。要解決真實(shí)世界數(shù)據(jù)背后的技術(shù)問題，首先需要實(shí)現(xiàn)多渠道、多形態(tài)的源數(shù)據(jù)以及隨訪的集成，而后在患者院內(nèi)外的“全數(shù)據(jù)”基礎(chǔ)上，還應(yīng)建立標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)模型，通過標(biāo)準(zhǔn)化治理體系，完成科研級(jí)數(shù)據(jù)處理。

　　伴隨遠(yuǎn)程診療和“互聯(lián)網(wǎng)+”慢病管理模式的普及，存儲(chǔ)于互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療平臺(tái)或醫(yī)藥電商平臺(tái)的患者院外用藥數(shù)據(jù)逐漸增多，而在大數(shù)據(jù)處理技術(shù)、藥物警戒關(guān)鍵技術(shù)及工具、數(shù)據(jù)智能技術(shù)的支持下，藥物警戒中真實(shí)世界數(shù)據(jù)所面臨的問題逐漸有了進(jìn)一步的解決方案。例如，近幾年已有行業(yè)公司開始通過優(yōu)化安全信息集成、真實(shí)世界數(shù)據(jù)治理體系，提供上市后藥品重點(diǎn)監(jiān)測(cè)、藥品安全信號(hào)檢測(cè)與風(fēng)險(xiǎn)管理、不良事件報(bào)告處理、呼叫中心服務(wù)等藥物警戒服務(wù)，協(xié)助監(jiān)管部門建設(shè)藥品醫(yī)療器械警戒自發(fā)報(bào)告和主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，持續(xù)提高藥物警戒智能化和現(xiàn)代化監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)能力。

　　建設(shè)藥物警戒制度機(jī)遇挑戰(zhàn)并存

　　藥物警戒早已從理論走向?qū)嵺`，推進(jìn)真實(shí)世界數(shù)據(jù)在藥品安全領(lǐng)域的運(yùn)用、創(chuàng)新藥物安全監(jiān)管模式日益成為患者安全用藥路上的重要保障。

　　一方面，以主動(dòng)監(jiān)測(cè)為重要形式的藥物警戒系統(tǒng)不僅能幫助改善藥品不良反應(yīng)報(bào)告流程，縮短報(bào)告時(shí)間，提高報(bào)告者的積極性，還能通過數(shù)據(jù)的收集以及合理的觀察統(tǒng)計(jì)分析，幫助行業(yè)充分挖掘數(shù)據(jù)背后的價(jià)值規(guī)律，真正反映新療法和創(chuàng)新藥物的臨床價(jià)值，這對(duì)于新藥研發(fā)、臨床應(yīng)用和發(fā)展具有極大的促進(jìn)作用。另一方面，真實(shí)世界數(shù)據(jù)和智能技術(shù)在上市藥品監(jiān)管及評(píng)價(jià)中的應(yīng)用，同樣也將為藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的研究和政策制定帶來更多便利因素，有助于保障監(jiān)管部門對(duì)藥品全生命周期進(jìn)行更加科學(xué)、高效的監(jiān)管，為患者帶來更大的健康福祉。

　　經(jīng)過多年的不懈努力，我國(guó)藥物警戒工作規(guī)范化和科學(xué)化進(jìn)程還將加速，藥品上市后安全監(jiān)測(cè)和使用質(zhì)量監(jiān)管也在不斷強(qiáng)化。從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看，建設(shè)藥物警戒制度還需要監(jiān)管部門、藥械生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)和數(shù)據(jù)智能技術(shù)企業(yè)的共同參與。首先，應(yīng)繼續(xù)完善我國(guó)藥物警戒法律法規(guī)體系，為藥物警戒制度拓展奠定基礎(chǔ)；其次，要擴(kuò)大數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)獲取權(quán)限，強(qiáng)化數(shù)據(jù)庫(kù)建設(shè)和數(shù)據(jù)共享；第三，要推進(jìn)社會(huì)各方主動(dòng)參與監(jiān)測(cè)。

　　當(dāng)前，基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)和數(shù)據(jù)智能技術(shù)的藥物警戒系統(tǒng)正在重塑藥品監(jiān)管格局。以數(shù)據(jù)智能技術(shù)為支撐，健全藥品安全監(jiān)管體系，是完善健康保障的重要一環(huán)。在“健康中國(guó)”政策的驅(qū)動(dòng)下，我國(guó)距離布局“互聯(lián)網(wǎng)+大數(shù)據(jù)”的現(xiàn)代化藥物警戒體系已不再遙遠(yuǎn)。

　?。ㄗ髡呦盗汶纯萍紙?zhí)行副總裁、ICH M14指導(dǎo)原則IFPMA國(guó)際專家工作組成員、加拿大麥吉爾大學(xué)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)博士）

(責(zé)任編輯：譙英固)