美國食品藥品管理局（FDA）將醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)確定為21 世紀(jì)重點(diǎn)推動(dòng)的工作，主要涉及對醫(yī)療器械產(chǎn)品實(shí)施監(jiān)管，向社會傳播相關(guān)信息，以及建立制訂法規(guī)和指導(dǎo)原則。FDA通過頂層設(shè)計(jì)、全員啟動(dòng)、創(chuàng)新急需、優(yōu)先突破、回饋社會等方法推進(jìn)醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)，其具有決策戰(zhàn)略優(yōu)先、強(qiáng)調(diào)臨床急需、安全有效創(chuàng)新等發(fā)展特點(diǎn)。

　　FDA的戰(zhàn)略及優(yōu)先方向

　　從2004年開始，F(xiàn)DA就以“關(guān)鍵路徑報(bào)告（critical path report）”倡議形式，著力使醫(yī)用產(chǎn)品的研發(fā)、審評和生產(chǎn)過程轉(zhuǎn)換成一種更加科學(xué)的方式。到2010年2月，F(xiàn)DA首次用“公共衛(wèi)生的高級監(jiān)管科學(xué)（advancing regulatory science for public health）”的報(bào)告形式，提出了監(jiān)管科學(xué)的基本架構(gòu)。2011年8月，又進(jìn)一步明確了其總體戰(zhàn)略規(guī)劃，提出未來數(shù)年的優(yōu)先規(guī)劃及發(fā)展項(xiàng)目。該戰(zhàn)略規(guī)劃的設(shè)計(jì)主要是為了保證公共健康需要，并為今后面臨的挑戰(zhàn)和機(jī)遇做好充分準(zhǔn)備。

　　FDA醫(yī)療器械與放射健康中心（CDRH）負(fù)責(zé)美國醫(yī)療器械的監(jiān)管工作。CDRH監(jiān)管科學(xué)委員會（RSS）在中心高層的領(lǐng)導(dǎo)下負(fù)責(zé)研究確認(rèn)下一年度優(yōu)先開展的監(jiān)管科學(xué)項(xiàng)目，項(xiàng)目信息主要來源于CDRH職員及領(lǐng)導(dǎo)層的反饋。RSS基于醫(yī)療器械監(jiān)管需求及對公眾健康的影響程度，按照預(yù)定的標(biāo)準(zhǔn)對各個(gè)項(xiàng)目的需求程度進(jìn)行評估。相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)包括是否有利于推動(dòng)醫(yī)療器械創(chuàng)新及新興技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用；是否在確保醫(yī)療器械安全有效性的基礎(chǔ)上促進(jìn)產(chǎn)品的應(yīng)用價(jià)值；是否有利于隱患的快速識別、產(chǎn)品上市后風(fēng)險(xiǎn)收益的預(yù)測、后續(xù)產(chǎn)品上市前通告或?qū)徟耐苿?dòng)；是否與公眾健康需求相對應(yīng)等。

　　CDRH在2017年對10個(gè)關(guān)鍵領(lǐng)域優(yōu)先開展監(jiān)管科學(xué)的研究，其中大多數(shù)項(xiàng)目與審評科學(xué)相關(guān)：1.利用大數(shù)據(jù)制定監(jiān)管決策；2.對醫(yī)療器械及材料進(jìn)行現(xiàn)代化的生物相容性及生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)；3.綜合利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)及采集數(shù)據(jù)對多個(gè)領(lǐng)域進(jìn)行監(jiān)管決策；4.開發(fā)預(yù)測及監(jiān)控醫(yī)療器械臨床有效性的試

　　驗(yàn)方法；5.開發(fā)改進(jìn)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的方法及工具；6.開發(fā)計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)為監(jiān)管決策提供支持；7.提高移動(dòng)醫(yī)療性能并提高醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全；8.關(guān)注醫(yī)療器械抗菌、滅菌及再處理的實(shí)效性，減少對感染病癥的醫(yī)療處理；9.在制定監(jiān)管決策時(shí)招募并咨詢患者群體建議；10.利用精準(zhǔn)醫(yī)療及生物標(biāo)記物評估醫(yī)療器械性能、疾病診斷及疾病發(fā)展。

　　FDA除了從頂層設(shè)計(jì)上起草了上述綱領(lǐng)性文件外，近年來還與美國科學(xué)界攜手為監(jiān)管科學(xué)的發(fā)展做了諸多工作。為了填補(bǔ)醫(yī)療器械評價(jià)技術(shù)的空白，減少監(jiān)管決策的不確定性，F(xiàn)DA投入大量資金用于建設(shè)研究實(shí)驗(yàn)室，還設(shè)立了專門的內(nèi)部研究基金和用于與研究機(jī)構(gòu)、大學(xué)、社團(tuán)等開展合作的專項(xiàng)預(yù)算經(jīng)費(fèi)，以促進(jìn)監(jiān)管科學(xué)成果的實(shí)際應(yīng)用。

　　技術(shù)審評案例分析

　　醫(yī)療器械上市前的技術(shù)審評是最能體現(xiàn)醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)的一個(gè)環(huán)節(jié)，主要集中在對醫(yī)療器械上市前的安全性及有效性評價(jià)方面，比如研究創(chuàng)新醫(yī)療器械與人體的相互作用，對于新技術(shù)的測試方法研究，分析產(chǎn)品失效的可能原因等。

　　技術(shù)審評環(huán)節(jié)的監(jiān)管科學(xué)可以定義為“審評科學(xué)”，它著力于提升對醫(yī)療器械產(chǎn)品的安全性、有效性、產(chǎn)品性能以及質(zhì)量的技術(shù)審評水平，縮短產(chǎn)品上市時(shí)間，改善產(chǎn)品使用安全性，使申請人的上市負(fù)擔(dān)最小化。審評科學(xué)以促進(jìn)醫(yī)療器械創(chuàng)新及確保采用新技術(shù)的產(chǎn)品真正改善公眾醫(yī)療健康水平為目標(biāo)，以技術(shù)審評指導(dǎo)原則等指南性文件的制訂作為實(shí)現(xiàn)審評科學(xué)的重要手段。

　　以下是FDA在技術(shù)審評環(huán)節(jié)的一些實(shí)際案例，希望對國內(nèi)醫(yī)療器械監(jiān)管工作中出現(xiàn)的類似問題有所借鑒或啟發(fā)。

　　1.利用經(jīng)過驗(yàn)證的體外模型和上市后加強(qiáng)隨訪跟蹤的方式減免臨床試驗(yàn)

　　一般情形下，高風(fēng)險(xiǎn)植入器械在上市前需開展前瞻性的隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究來驗(yàn)證醫(yī)療器械臨床應(yīng)用的安全性及有效性。但某些情況下卻很難實(shí)際操作，這時(shí)可利用已有注冊器械的臨床數(shù)據(jù)或建模技術(shù)獲得的數(shù)據(jù)幫

　　助驗(yàn)證臨床應(yīng)用的安全性和有效性。

　　以可在MRI環(huán)境下使用的起搏器為例，在新產(chǎn)品上市前，市售產(chǎn)品在MRI環(huán)境下，起搏器引線可能將MRI的射頻能量導(dǎo)入起搏器引線底端，進(jìn)而引起加熱并存在燒傷心臟組織的潛在風(fēng)險(xiǎn)。2011年，某公司起搏器通過改進(jìn)導(dǎo)體形狀特征以及調(diào)整MRI掃描模式，降低了這種風(fēng)險(xiǎn)。由于起搏器在臨床應(yīng)用中的加熱隱患很少發(fā)生，屬于小概率事件，而且人體實(shí)際臨床中很難預(yù)測最惡劣的情形，若將臨床試驗(yàn)作為安全性的主要驗(yàn)證則需要數(shù)千個(gè)樣本量。最終FDA只是審核了1項(xiàng)納入464例患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果。當(dāng)時(shí)FDA審核依靠的就是強(qiáng)大的、經(jīng)過臺架試驗(yàn)和動(dòng)物研究驗(yàn)證的數(shù)學(xué)模型。通過建立的數(shù)學(xué)模型能夠模擬關(guān)于器械型號/患者生理?xiàng)l件/MRI掃描參數(shù)組合方式的上千種情形，甚至可以模擬出很少發(fā)生的導(dǎo)致引線加熱的最惡劣情形。由于當(dāng)時(shí)是第一次以這種數(shù)學(xué)模型的方式進(jìn)行評價(jià)，所以對照模型生產(chǎn)企業(yè)也開展了一項(xiàng)臨床研究，就是對464例植入起搏器的患者隨機(jī)選擇進(jìn)行或不進(jìn)行MRI成像，通過對比MRI對兩組患者的影響，得出的結(jié)果與模型預(yù)測的一樣，臨床應(yīng)用中沒有MRI引起的引線加熱情況發(fā)生。此后，F(xiàn)DA在認(rèn)證其他用于MRI環(huán)境的起搏器產(chǎn)品時(shí)，同樣采用了這種通過獲取適當(dāng)臨床數(shù)據(jù)來確認(rèn)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)和模型數(shù)據(jù)的方法。FDA指出，隨著依據(jù)模型作為驗(yàn)證數(shù)據(jù)的經(jīng)驗(yàn)的增加，下一代起搏器甚至不需要再進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

　　可以預(yù)見，隨著計(jì)算機(jī)建模技術(shù)的發(fā)展，以后可能會有更多的醫(yī)療器械產(chǎn)品免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)，而是通過模擬在“虛擬患者”身上獲得的“臨床”信息，推導(dǎo)得出臨床試驗(yàn)的結(jié)果?；蛘呶磥淼呐R床試驗(yàn)可以部分依靠數(shù)學(xué)模型獲得的信息，減輕招募更多患者的負(fù)擔(dān)。醫(yī)療器械采用這種方式進(jìn)行上市前安全有效性評價(jià)后，如仍存在遠(yuǎn)期不確定性，可采用上市后臨床評價(jià)作為補(bǔ)充。

　　2.罕見病/受益大于風(fēng)險(xiǎn)/尚無批準(zhǔn)的有效治療手段等情形允許開展上市前小樣本量的臨床試驗(yàn)

　　一般情況下，對于申請注冊的高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械產(chǎn)品，通過臨床試驗(yàn)驗(yàn)證產(chǎn)品的安全

　　性和有效性通常需要相當(dāng)數(shù)量的受試樣本，但對于一些罕見疾病，可入組的待治療患者比例很小。FDA此時(shí)依據(jù)以下原則進(jìn)行審評：產(chǎn)品受益大于風(fēng)險(xiǎn)；尚無批準(zhǔn)的有效治療手段；該器械因某些方面特性成為患者唯一的或不得不考慮的選擇。

　　以一款視網(wǎng)膜假體為例，該產(chǎn)品可以使嚴(yán)重色素性視網(wǎng)膜炎失明患者恢復(fù)視覺功能。因?yàn)楹笃谏匦砸暰W(wǎng)膜炎患者較少，隨機(jī)對照試驗(yàn)不可行，所以該醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)僅招募了30例志愿者。為滿足罕見病患者的醫(yī)療需求，該產(chǎn)品最終通過FDA人道主義器械豁免（Humanitarian Use Device，HUD）的途徑完成審批。

　　3.隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展及科學(xué)認(rèn)知水平的逐漸提高，對于醫(yī)療器械監(jiān)管要求不斷調(diào)整和演變

　　這里以椎間融合器產(chǎn)品為例，列舉該產(chǎn)品從全部要求開展臨床試驗(yàn)到產(chǎn)品部分變更不再要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)的演變過程。

　　第一階段（2002年前）：早期椎間融合器的全面臨床試驗(yàn)。起初融合器被認(rèn)為是高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械，因?yàn)檫@類產(chǎn)品缺乏大規(guī)模的臨床研究數(shù)據(jù)，產(chǎn)品遠(yuǎn)期有效性尚未確定。這一時(shí)期的融合器上市前均需開展臨床試驗(yàn)，通常是對具有一節(jié)或兩個(gè)鄰節(jié)脊柱生理功能退化的患者進(jìn)行融合試驗(yàn)?，F(xiàn)在，對于含有藥物或其他特殊成分的新型融合器仍然采用這種方式進(jìn)行臨床試驗(yàn)，因?yàn)檫@種新型融合器的臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)可能很復(fù)雜。

　　第二階段（2002年后）：新產(chǎn)品與市售產(chǎn)品相比有所差異時(shí)的臨床試驗(yàn)。這個(gè)階段，不含藥物或其他特殊成分的融合器已經(jīng)有大量臨床資料驗(yàn)證其具有較好的有效性及安全性，F(xiàn)DA認(rèn)為這些融合器屬于中等風(fēng)險(xiǎn)的器械。通常，融合器制造商不需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)就可以證明新的融合器產(chǎn)品和已經(jīng)上市的融合器“實(shí)質(zhì)等同”，但是當(dāng)融合器設(shè)計(jì)有新的變化或適用人群發(fā)生改變時(shí)，仍需要一些臨床數(shù)據(jù)。生產(chǎn)企業(yè)可以利用已有的臨床數(shù)據(jù)（包括文獻(xiàn)和臨床經(jīng)驗(yàn)）來支持融合器產(chǎn)品使用方法的擴(kuò)展。例如，已上市的與患者自體骨配合使用的融合器，在相關(guān)臨床數(shù)據(jù)的支持下，可以擴(kuò)展為與異體骨配合使用的方式。

　　第三階段（2002年后）：產(chǎn)品的變更或改進(jìn)不再需要臨床試驗(yàn)。目前，融合器產(chǎn)品的部分變化，例如齒印和植入方向的變化不需要臨床試驗(yàn)就可以得到驗(yàn)證。依據(jù)與已上市融合器在物理機(jī)械性能方面的對比試驗(yàn)數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA可以判定新融合器和已有融合器的功效相同，臨床應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)。

　　4.現(xiàn)代化的生物相容性評價(jià)方法應(yīng)用

　　對于植入患者體內(nèi)或接觸患者的醫(yī)療器械產(chǎn)品，必然要開展生物學(xué)相容性評價(jià)以判定產(chǎn)品與人體接觸時(shí)是否會引起生物相容性有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。通過生物學(xué)評價(jià)，監(jiān)管部門能夠推斷及確認(rèn)有害化學(xué)物質(zhì)、免疫反應(yīng)因子等可能引起風(fēng)險(xiǎn)的原因，例如污染物、生產(chǎn)工藝添加助劑的殘留、器械降解的副產(chǎn)物等。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)往往被用來評價(jià)產(chǎn)品的長期生物相容性。但致癌性、生殖毒性、全身系統(tǒng)毒性等項(xiàng)目的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)價(jià)格昂貴，試驗(yàn)周期長，動(dòng)物犧牲量大，有時(shí)還不能方便地轉(zhuǎn)化為人體內(nèi)風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)的有效數(shù)據(jù)。為此，選用較少負(fù)擔(dān)的非動(dòng)物試驗(yàn)途徑開展生物學(xué)評價(jià)已經(jīng)成為趨勢。這種評價(jià)方式包含了材料化學(xué)表征、毒理學(xué)評價(jià)、計(jì)算機(jī)模型建立、器械上市后隨訪及風(fēng)險(xiǎn)評估工具的使用，涉及多種學(xué)科的融會貫通?，F(xiàn)代化的生物相容性及生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)手段可節(jié)約醫(yī)療器械的研發(fā)費(fèi)用，并縮短產(chǎn)品的上市周期，使患者更快地使用到新的產(chǎn)品。

　　2016年6月，F(xiàn)DA發(fā)布了關(guān)于生物相容性評價(jià)的指導(dǎo)原則《Use of International Standard ISO 10993-1，Biological evaluation of medical devices - Part 1： Evaluation and testing within a risk management process》，對于可吸收材料、納米材料等特殊情形下的生物學(xué)評價(jià)提出一些觀點(diǎn)，如：建議對醫(yī)療器械最終產(chǎn)品和在降解過程中各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的醫(yī)療器械進(jìn)行生物相容性評價(jià)，以確保對中間反應(yīng)產(chǎn)物和最終降解產(chǎn)物進(jìn)行評價(jià)；考慮可能與亞微米/納米顆粒相關(guān)的任何額外毒性問題，如器官的吸收、分布和蓄積、潛在代謝以及排泄等。

　　【本文摘編自《生物材料與組織再生》（付小兵等主編，人民衛(wèi)生出版社待出版）中《醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)概要》章節(jié)】