加速程序的收益與風險

　　加速程序縮短了藥品研發(fā)和許可時間，使更多患者更早獲得治療。但由于這樣的許可以相對更有限的數(shù)據(jù)為基礎，可以預見，藥品上市后出現(xiàn)嚴重不良反應的風險會更大。為此，F(xiàn)DA要求申辦者在藥品上市后繼續(xù)進行確證性試驗。

　　（一）收益：縮短研發(fā)和許可時間

　　加速研發(fā)和許可項目縮短了新藥的臨床研發(fā)時間，使更多患者能更早獲得治療。例如，在加速程序下，將平均臨床研發(fā)時間從8.9年縮短到6.2年，而適用加速許可的藥品審評時限，平均僅需4.2年。新藥審評時間也有了戲劇性減少，從20世紀80年代的30個月，降低到1997年的14.5個月，到2011年則縮短為9.9個月。

　　在20世紀90年代中期，《處方藥使用者付費法》頒布的短期結果是，由于處理了遲滯的申請，使許可量達到巔峰，但每年的許可數(shù)量迅速回到歷史平均值。雖然一度認為美國的藥品審評過慢，但自從2000年以后，美國的藥品審評速度已經(jīng)比加拿大和歐洲更快。在2001年至2010年間，F(xiàn)DA批準的新藥中，有64%早于歐洲藥品管理局。

　　（二）風險：上市后嚴重不良反應

　　然而，較早上市以及研發(fā)和審評時間的縮短，也被認為是與負面的公共健康結果相關聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)，與其他時段許可的藥品相比，在監(jiān)管收費法案規(guī)定的審評截止期限前批準的藥品，更可能存在上市后安全問題，如更有可能因安全性退市，更有可能附有藥品的黑框警示。還有研究者指出，對于那些獲得更快審評的藥品而言，其有著更多關于藥品不良反應事件的自發(fā)報告。

　　之所以出現(xiàn)這樣的結果，是因為被加速審評的藥品許可是基于更有限的數(shù)據(jù)得出的。雖然快速路徑和加速許可沒有改變審評的法定標準，且審評標準仍然是有效性和可接受的風險，但是卻減少了滿足此標準需要的證據(jù)數(shù)量，而且改變了證據(jù)的性質(zhì)。例如，在過去十年中，基于有限的臨床試驗批準了部分抗癌藥品，這些試驗是非隨機的和非雙盲的，在一期和二期臨床試驗使用了中間終點，而非患者的存活率，它們在關鍵性試驗中發(fā)生嚴重不良事件的概率，要比基于更嚴格研究獲得許可的癌癥藥品高72%。

　　近期研究表明，加速許可項目批準的藥品，對療效加以檢驗的中位數(shù)僅為104名患者；相較而言，非加速審評的藥品對應的中位數(shù)則為580名患者。使用早期臨床試驗方法搜集的數(shù)據(jù)是不穩(wěn)定的，在更大規(guī)模、更嚴格的后續(xù)試驗中，可能無法對其加以證實。

　?。ㄈ┥鲜泻笱芯苛x務的履行

　　FDA擔心無法對藥品的收益和風險進行準確的評估。大約20世紀70年代，F(xiàn)DA對某些許可的藥品設定了四期臨床的要求，要求其在上市后開展確證研究。開展上市后研究的新藥比例，從20世紀80年代的大約30%，增加到21世紀初期的大約80%。但這些上市后研究常常被推遲，有的甚至根本沒有啟動?；谟邢薜臄?shù)據(jù)，吉妥單抗在2000年被批準用于治療一種罕見類型的白血病，但在2004年啟動的上市后確證性試驗表明，服用此藥后死亡率增加，并無任何療效，于是在2010年將該藥撤出市場。

　　由于擔心是否能及時進行上市后研究，美國國會在2007年通過修正法案強化了FDA的執(zhí)法權。然而，直至2011年，40%以上的被批準藥品還未能履行上市后研究承諾，究竟在多長時間完成上市后研究，往往有著更長的時間跨度。來自FDA腫瘤藥物辦公室的一份報告表明，對于通過加速許可路徑審批的腫瘤藥物而言，完成上市后研究的時間從0.8年到12.6年不等，平均值為3.9年。

　　2012年，F(xiàn)DA使用了加速審批程序批準了貝達喹啉，這是一種新機制的抗結核藥物，用于治療多重耐藥性肺結核。在審評該藥時，F(xiàn)DA使用了痰培養(yǎng)轉換這一替代終點，但關鍵性試驗表明，與那些隨機接受標準治療的患者相比，使用貝達喹啉的肺結核患者的死亡率要高出5倍之多。該藥對患者個體會產(chǎn)生怎樣的影響，還有必要進行進一步研究， FDA要求對貝達喹啉開展確證性隨機試驗，此試驗需要持續(xù)到2022年為止。（摘編自《美國藥品審評制度研究》 中國醫(yī)藥科技出版社出版 袁林 著）