PD-1/PD-L1抗體是當(dāng)前腫瘤免疫治療領(lǐng)域最受關(guān)注的熱點之一，在我國已有4個藥物獲批上市，分別是百時美施貴寶的納武利尤單抗注射液（Opdivo）、默沙東的帕博利珠單抗注射液（Keytruda）、君實生物的特瑞普利單抗注射液、信達生物的信迪利單抗注射液，此外，多款國產(chǎn)生物類似藥已提交上市申請。而如何進行PD-1/PD-L1抗體的專利布局，也是近年來國內(nèi)外藥企關(guān)注的重點。

　　我國專利申請趨勢

　　2017年1月，百時美施貴寶與默沙東就PD-1抗體全球?qū)＠麘?zhàn)達成和解，作為和解協(xié)議的一部分，默沙東首期將向百時美施貴寶方支付6.25億美元的費用，并將基于默沙東的Keytruda從2017年至2026年的全球（包括美國、英國、荷蘭、法國、德國、愛爾蘭、西班牙、瑞士、澳大利亞和日本）銷售額，持續(xù)支付6.5%（2017年1月1日~2023年12月31日）或2.5%（2024年1月1日~2026年12月31日）的專利許可費。自此，百時美施貴寶與默沙東的PD-1抗體專利大戰(zhàn)落下帷幕。

　　百時美施貴寶與默沙東進行的PD-1抗體專利大戰(zhàn)，由于各個國家對PD-1抗體專利的授權(quán)標(biāo)準(zhǔn)、范圍不同，基本沒有波及我國市場。在國際市場激烈競爭的情況下，我國PD-1抗體藥物迅猛發(fā)展，而國內(nèi)各企業(yè)的相關(guān)專利申請布局情況則相對比較平靜。

　　在我國，2014年以前以PD-1/PD-L1為靶點的藥物的相關(guān)專利申請較少，趨勢平緩；2014年，申請量開始增加，趨勢陡升；2016年左右，申請量最多，接近160件，達到頂峰；近兩年申請量有所下降。由申請的技術(shù)類型可以看出，國內(nèi)PD-1/PD-L1抗體專利的授權(quán)范圍多為國際專利分類（IPC）中的A61P35/00 抗腫瘤藥，其次為A61K39/395抗體、免疫球蛋白、免疫血清等（見圖）。具體保護范圍包括抗體的序列片段、組合物、用途、方法、醫(yī)療器械等具體而狹小的某一方面的產(chǎn)品或用途，而涉及功能性保護較廣的授權(quán)范圍在我國很難拿到專利授權(quán)保護。例如，在百時美施貴寶與默沙東PD-1抗體專利大戰(zhàn)中的關(guān)鍵性專利Opdivo的基礎(chǔ)專利WO2004004771A1，該專利權(quán)利要求利用功能性限定“通過抑制PD-1，PD-L1或PD-L2等免疫抑制信號通路而使免疫增強的方法治療癌癥或者感染”保護了相當(dāng)大的范圍，這在我國是很難獲得授權(quán)的。

　　國內(nèi)企業(yè)紛紛“出手”

　　近年來，國內(nèi)企業(yè)積極布局PD-1/PD-L1抗體有關(guān)專利。

　　恒瑞醫(yī)藥具有較強的知識產(chǎn)權(quán)保護意識，不僅在國內(nèi)布局抗體產(chǎn)品、用途、制劑、組合物及聯(lián)合用藥等多方面專利，也非常重視海外市場的專利布局，相繼到美國、澳大利亞、巴西等國家和地區(qū)申請相關(guān)專利（恒瑞醫(yī)藥在國內(nèi)外申請的專利情況見表1、表2）。

　　百濟神州在我國申請的5件專利中，目前已有1件獲得授權(quán)。該專利權(quán)利要求為 “一種抗體或其片段，所述抗體或其片段特異性結(jié)合人類PD-1且包含以下6個互補決定區(qū)(CDR)，其中CDR-H1的序列如序列編號31所示、CDR-H2的序列如序列編號32所示、CDR-H3的序列如序列編號33所示、CDR-L1的序列如序列編號34所示、CDR-L2的序列如序列編號35所示和CDR-L3的序列如序列編號36所示?！痹搶＠Ｗo范圍較具體，且沒有布局任何周邊相關(guān)專利，專利保護力度較弱。百濟神州從2015年開始在海外進行專利布局，分別在美國、韓國、印度等國家和地區(qū)，就生物藥產(chǎn)品、組合物、聯(lián)合用藥、適應(yīng)證、制備方法等申請專利保護。如果想在激烈的PD-1抗體市場競爭中獲得優(yōu)勢，企業(yè)需在國內(nèi)外同時擴大專利保護網(wǎng)絡(luò)，加強知識產(chǎn)權(quán)保護力度，且在面對激烈的海外競爭時做好專利防御及主動進攻的專利策略。

　　信達生物在國內(nèi)布局了PD-1單抗產(chǎn)品、用途、組合物、適應(yīng)證等一系列周邊專利，目前這些專利均在實審狀態(tài)，尚無授權(quán)專利，知識產(chǎn)權(quán)保護力度較為薄弱。國際專利布局方面，已在歐洲、澳大利亞、加拿大等國家和地區(qū)提出專利申請，申請日期多在2016年以后，目前尚未有授權(quán)專利。建議加強研究，盡早申請專利，并利用一切方法延長專利保護期，以防競爭對手搶占先機。

　　君實生物于2013年獲得蘇州君盟生物醫(yī)藥科技有限公司的專利CN104250302B，其權(quán)利要求保護了：“1. 能夠結(jié)合PD-1的抗體或其功能性片段，其重鏈CDR1、CDR2和CDR3以及輕鏈CDR1、CDR2和CDR3的氨基酸序列選自以下各氨基酸序列的組中的一組。2. 權(quán)利要求1所述的抗體或其功能性片段，其包含選自氨基酸序列SEQ ID NO：19，21， 23的重鏈可變區(qū)，和選自氨基酸序列SEQ ID NO：20，22，24的輕鏈可變區(qū)?！痹搶＠Ｗo了幾組具體的氨基酸序列、片段、載體、制備方法及適應(yīng)證乳腺癌或黑色素瘤。

　　君實生物另一篇專利CN108456251A權(quán)利要求為：“1. 抗體或其功能性片段，其包含選自氨基酸序列SEQ ID NO:7，8，9，13，14，15，19，20，21 ，22，23，24，28，29，30或任何所述序列之變體的重鏈CDR，和/或選自氨基酸序列SEQ ID 

　　NO:1，2，3，4，5，6，10，11，12，16，17，18，25，26，27或任何所述序列之變體的輕鏈CDR。2. 權(quán)利要求1所述的抗體或其功能性片段，其中所述重鏈CDR的CDR1、CDR2和CDR3的氨基酸序列選自以下各氨基酸序列或其變體的組中的一組：

　　HCDR1 HCDR2 HCDR3A SEQ ID NO:7 SEQ ID NO:8 SEQ ID NO:9B SEQ ID NO:13 SEQ ID NO:14 SEQ ID NO:15C SEQ ID NO:19 SEQ ID NO:20 SEQ ID NO:21D SEQ ID NO:22 SEQ ID NO:23 SEQ ID NO:24E SEQ ID NO:28 SEQ  ID NO:29 SEQ ID NO:30和/或所述輕鏈CDR的CDR1、CDR2和CDR3的氨基酸序列選自以下各氨基酸序列或其變體的組中的一組?！?/p>

　　對比以上兩專利可以看出，君實生物在2017年申請的PD-L1抗體專利擴大了序列范圍，擴展了結(jié)合PCSK9的抗體聯(lián)合用藥的新用途。盡管如此，相較注重知識產(chǎn)權(quán)保護的跨國公司，君實生物在PD-L1抗體藥物的專利保護方面在國內(nèi)較為薄弱（僅有三篇相關(guān)專利），海外市場分別進入美國、巴西、印度，海外專利保護力度較為薄弱，專利保護力度仍需加強。

　　專利布局越早越好

　　從國內(nèi)藥企申請的PD-1抗體有關(guān)專利信息可以看出，相較于跨國企業(yè)全面且堅實的專利壁壘，國內(nèi)企業(yè)對于知識產(chǎn)權(quán)的布局尚處于起步階段，唯有恒瑞醫(yī)藥有重視海外市場專利布局的意識。國外企業(yè)在PD-1靶點研發(fā)與專利布局的策略，值得國內(nèi)企業(yè)參考學(xué)習(xí)。

　　一方面，國內(nèi)企業(yè)在生物藥方面投入的人力、物力、財力逐漸加大，在研發(fā)前期即應(yīng)將專利布局提上日程，盡早保護核心專利，同時申請周邊專利，編織一個合理、有效的專利保護網(wǎng)，從而使自身的利益最大化。

　　另一方面，更要重視后續(xù)的研發(fā)。企業(yè)可以對已經(jīng)公開的專利技術(shù)進行相應(yīng)改進，如抗體功能區(qū)氨基酸的突變、結(jié)構(gòu)的改變、提高生物活性等一系列產(chǎn)品技術(shù)的改進；對相應(yīng)劑型、組合物、適應(yīng)證、制備方法可以進行更多的嘗試。同時，要對改進的新技術(shù)及時申請專利進行全面保護，構(gòu)建自己的專利網(wǎng)，必要時通過專利訴訟、專利復(fù)審等法律手段達到和解機會或交互許可的目的，實現(xiàn)與競爭對手相互制衡，以便在未來的市場競爭中占據(jù)一席之地。（趙晶 趙琨）