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    編者按
    近日，由中國生物工程學會等18家學(協(xié))會、科學時報社聯(lián)合深圳市人民政府主辦的第五屆中國生物產(chǎn)業(yè)大會在深圳隆重舉行。圍繞“培育生物產(chǎn)業(yè)，發(fā)展綠色經(jīng)濟”的主題，大會聚焦于生物領(lǐng)域前沿技術(shù)和產(chǎn)業(yè)的諸多熱點。6月28日，本報5版對本屆上會基因組學與產(chǎn)業(yè)發(fā)展的相關(guān)熱點話題進行了報道。今天，本報將就大會上另一熱點話題——藥物研發(fā)0期臨床試驗，以及大會生物產(chǎn)業(yè)專題展覽的有關(guān)情況進行報道，以期提供更多信息，讓廣大讀者全面了解本屆生物產(chǎn)業(yè)大會的眾多熱點。 
     
    隨著發(fā)現(xiàn)新的化合物越來越難，新藥開發(fā)的成本越來越大，近年來，制藥公司都希望能盡早發(fā)現(xiàn)新化合物的“不良”苗頭，以減少新藥臨床研發(fā)的風險。在日前召開的第五屆生物產(chǎn)業(yè)大會上，專家表示，由于可以為后續(xù)進行的臨床試驗提供功效資料和成功機會，進行0期臨床試驗正逐漸成為國際新藥研發(fā)的新理念和新趨勢。
    優(yōu)勢明顯
    0期臨床試驗是指活性化合物在完成臨床前實驗后，但還未正式進入臨床試驗之前，允許研制者使用微劑量在少量人群進行藥物試驗以收集必要的有關(guān)藥物安全及藥代動力學的試驗數(shù)據(jù)。中國工程院院士桑國衛(wèi)在大會報告中介紹了當前國際新藥研發(fā)的若干新趨勢。他談到，新趨勢之一，就是促進新藥盡早開展臨床評價，由此提出了0期臨床試驗的理念。０期臨床試驗為Ⅰ期臨床試驗前的早期探索性試驗，涉及比Ⅰ期更少的資源，能更有效地向前開發(fā)有希望的候選藥物，減少在那些不可能成功的候選化合物上浪費時間和資源，較早發(fā)現(xiàn)有希望的候選化合物。
    北京天壇醫(yī)院副院長王擁軍教授在本次大會生物醫(yī)藥產(chǎn)品的臨床研究與市場發(fā)展論壇中介紹說，0期臨床試驗又稱為“微劑量”試驗，是探索性創(chuàng)新藥研究中的一種研究方法。所謂微劑量，是指低于通過臨床前毒理學研究獲得的動物安全性數(shù)據(jù)而推導出的擬用于人體可能產(chǎn)生臨床藥理學作用劑量的1/100。王擁軍也強調(diào)，使用微劑量的新藥先在少數(shù)人群中進行試驗，可以使新藥研制者在進入到昂貴的正式臨床試驗前，花費少量的資金收集到極有價值的新藥在人體的安全性及藥代動力學數(shù)據(jù)，從而指導下一步的臨床研究。同時，如果新藥在0期臨床試驗中出現(xiàn)安全性問題，新藥研制者便可及時放棄進一步的臨床試驗，從而避免不必要的巨額資金投入。此外，由于有了第一手的新藥在人體的安全性和藥代動力學數(shù)據(jù)，新藥研制者可以根據(jù)這些數(shù)據(jù)制定更科學的下一步臨床試驗方案，使后期的臨床試驗得以順利開展。
    慎選藥物
    王擁軍表示，０期臨床試驗的目的是驗證在非臨床模型中發(fā)現(xiàn)的藥物作用機制能否在人體重現(xiàn)；用人體替代組織尋找生物標記物；建立新的影像探針，評價藥物的生物分布、結(jié)合特性以及靶向效應(yīng)；評價兩個或兩個以上類似物的藥代動力學和藥效學（PK／PD），幫助選擇未來進一步研發(fā)的最好化合物；決定計量范圍和給藥順序；在1期臨床之前提供人體PK／PD關(guān)系數(shù)據(jù)。
    “發(fā)展0期臨床試驗可以提高藥物臨床研發(fā)效率，但是并不是所有的藥物都適合進行0期臨床試驗?！蓖鯎碥姳硎荆暾?期臨床試驗的藥物適用范圍是有限的，要進行這種方式的臨床試驗，藥物必須有較寬的治療窗、明確的治療靶位和確證的生物標記。也就是說，“作用于靶點（產(chǎn)生理想效應(yīng)）；寬治療窗（如抗癌藥物）；低劑量和短時間（小于等于7天）暴露產(chǎn)生PD效應(yīng)；在相對小樣本中（小于等于10~15人）實現(xiàn)藥物靶點效應(yīng)”，滿足這些標準才是0期臨床試驗中的理想藥物。
    “聚ADP-核糖抑制劑ABT-888在晚期癌癥患者中的試驗。這證明了意在驗證原理的0期臨床試驗作為抗腫瘤藥早期開發(fā)的可供選擇的模式?！鄙l(wèi)表示。
    據(jù)介紹，雅培公司在2007年首先進行了抗腫瘤藥ABT-888的0期臨床試驗。ABT-888是一種聚ADP-核糖抑制劑。雅培進行0期臨床的目的是尋找服藥患者體內(nèi)的生物標記物變化。在0期臨床試驗中，他們確立了抗癌藥物ABT-888的生物化學和藥代動力學特性，并且通過試驗結(jié)果避免了在后期臨床試驗中的單一療法，而選擇了組合療法，從而加速了ABT-888的開發(fā)。
    繼續(xù)探索
    近年來，生物標記物、模型和模擬技術(shù)、定量藥理學等新方法和技術(shù)已使創(chuàng)新藥研發(fā)取得了跨越式的進步，而“微劑量”研究的使用，也成為了有價值的“武器”之一。但是，“因為以前利用生物標記來研制治療其他疾病如艾滋病的新藥研發(fā)工作常常以失敗告終，這種測試是否真能加速新藥研制并不確定；因為使用的劑量過小，0期試驗所獲得的安全性及藥代動力學數(shù)據(jù)并不能真實反映藥物在治療劑量小下的真實情況，這些數(shù)據(jù)甚至有可能產(chǎn)生誤導。”王擁軍同時也指出了幾個0期臨床試驗本身的不足。他指出，對于創(chuàng)新藥物研發(fā)而言，采用“微劑量”的0期臨床試驗只是研發(fā)方法中的一種，還需通過時間和實踐的檢驗；作為其支持依據(jù)的非臨床研究和評價，也需要在實踐中不斷探索。
    從目前來看，即使在有豐富創(chuàng)新藥研發(fā)經(jīng)驗的歐美國家跨國制藥企業(yè)，該方法的應(yīng)用也不普遍，這是由于：第一，大型制藥企業(yè)已建立起一套系統(tǒng)化、規(guī)?；⒔?jīng)過長期運營的比較成熟的藥物臨床研發(fā)系統(tǒng)，新方法、新理念的引入需要一個過程；第二,“微劑量”研究并不能真實反映藥理學劑量所產(chǎn)生的藥效，而這對于后續(xù)臨床試驗十分重要；現(xiàn)在進行0期臨床試驗的目的是加快藥物的整體開發(fā)效率，但在沒有經(jīng)驗或經(jīng)驗不足時，有人會認為這反而會延緩藥物進入Ⅰ期臨床試驗的進程。 
    

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