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標準不降低時間不放寬無菌藥品新修訂GMP認證打響攻堅戰(zhàn)

作者：方劍春
來源：中國醫(yī)藥報
2014-09-06 08:19

    3月1日，在中國醫(yī)藥報社主辦的“新修訂藥品GMP相關政策解讀培訓班”上，國家食品藥品監(jiān)管局藥品認證管理中心檢查二處處長孫京林再次強調，新修訂藥品GMP認證檢查將堅守標準不降低、時間不放寬的原則，希望企業(yè)，尤其是無菌藥品生產企業(yè)要抓緊時間申報認證檢查。如果過晚集中申報造成任務積壓的話，可能無法在今年年底前拿到藥品GMP證書。

    按照實施新修訂藥品GMP的工作要求，注射劑等無菌藥品須在今年年底前通過認證。但是目前全國1319家無菌藥品生產企業(yè)中，僅有288家通過了認證，還有900多家未提出申請。

    認證形勢喜憂參半

    國家局藥品認證管理中心的統(tǒng)計數據顯示，截止到2013年2月17日，共收到企業(yè)新修訂藥品GMP認證申請資料381份，派出檢查組284個，派出檢查員1200次，對361家次（共288家）企業(yè)進行了現場認證檢查，占申請總數的95%。江蘇、山東、上海、廣東等東南沿海醫(yī)藥經濟發(fā)達地區(qū)申報的企業(yè)較多，中西部經濟不發(fā)達地區(qū)企業(yè)申報較少。廣西、青海、寧夏、新疆等省、自治區(qū)至今沒有企業(yè)申報。

    從361家申報企業(yè)的劑型來看，主要集中在大小容量注射劑上，凍干劑型申報的數量較少。值得關注的是，生物制品企業(yè)申報踴躍，其中疫苗領域申報企業(yè)達到了35個，超過疫苗企業(yè)總數的一半以上，申報認證速度較快。血液制品企業(yè)認證也完成了1/3左右。

    截止到今年2月底，國家局藥品認證管理中心共發(fā)布了29期檢查公示，共有319家（次）企業(yè)符合新修訂藥品GMP要求。其中，大小容量注射劑企業(yè)占60%。319家次企業(yè)中有17家（次）是通過整改復核通過的，共發(fā)放了38封告誡信，在兩年的認證檢查中有11家次沒有通過認證檢查。

    認證檢查中，企業(yè)都非常關心認證檢查如何組織開展、認證檢查的依據，以及沒有發(fā)布檢查細則的原因等問題。據了解，此次認證檢查依據只有2011年發(fā)布的《藥品認證管理辦法》，沒有發(fā)布認證檢查細則，檢查結果評定的原則是采用風險評估的方式進行評定。

    98版藥品GMP認證檢查時，采用259條《藥品GMP認證檢查評定標準》（以下簡稱“評定標準”）。評定標準在實施認證初期起到了統(tǒng)一檢查尺度、規(guī)范檢查行為的作用?！暗菍嵤┖笃谖覀儼l(fā)現，隨著檢查員專業(yè)能力的提升，企業(yè)對GMP理解的深入，評定標準存在缺陷和局限性。主要表現在幾個方面：一般來說，現場檢查的有效檢查時間有限，如果對照條款檢查，就會疲于應付，機械地過條款，沒有更多的精力去檢查關鍵環(huán)節(jié)，特別是一些核心環(huán)節(jié)，制約了檢查的深度；企業(yè)投機取巧僅僅關注評定標準的條款，而忽視藥品GMP的核心；另外有些評定標準之外的缺陷，檢查員不好提出。”孫京林指出，“藥品GMP是要促進企業(yè)在質量管理方面持續(xù)改進，用細則條款指導現場檢查有局限，所以新修訂藥品GMP認證檢查沒有發(fā)布評定標準。”

    三大誤區(qū)不容忽視

    從兩年來的認證檢查情況來看，企業(yè)的主要缺陷集中在質量管理體系和質量控制系統(tǒng)上，占總缺陷1/3。這說明我國醫(yī)藥企業(yè)在質量管理上還存在差距，風險管理意識建立比較緩慢。企業(yè)的誤區(qū)主要表現在過分關注硬件，輕視軟件，忽視人才三方面。

    企業(yè)在執(zhí)行新修訂藥品GMP時，仍把95%以上的錢投在硬件改造上，導致盲目投資，產能過剩。以大容量注射劑為例，去年使用量接近80億袋/瓶，現在通過認證企業(yè)的產能已能滿足市場需求，但有的企業(yè)還在借認證大規(guī)模擴產，企業(yè)在擴產時必須考慮市場的實際需求。

    長期以來，我國跟西方的管理理念存在巨大差距。表現為我國企業(yè)管理制度和操作分離，制度僅僅關注監(jiān)管程序要求，而不是自身的管理需求。管理出發(fā)點的區(qū)別導致程序制訂方面的偏頗，真正的管理制度應該規(guī)定員工怎么操作才能降低風險，而不僅僅是符合GMP條款的要求。比如，車間里清潔桌子擦幾遍？操作程序應該怎么寫？許多企業(yè)都會寫。這么寫是不是就符合了新修訂藥品GMP的要求了？新修訂藥品GMP認證最關鍵的一點就是操作的一致性、重現性，控制風險，從而保障藥品生產安全。保障清潔桌子一致性就要明確分幾步，用什么樣的布，用什么樣的清潔劑，擦拭的動作怎么做，這樣詳細規(guī)定才能指導實際操作，能夠保障清潔的一致性。現在，企業(yè)軟件管理的進步之處是對偏差、變更有了明確的認識。

    為了通過新修訂藥品GMP認證，企業(yè)寧愿花幾百萬元購買設備，也不愿花幾萬元培養(yǎng)人才，擔心人才培養(yǎng)后會流失。這是一種短視行為。任何先進設備的精度從出廠的一刻起就固定了，而管理提升是無止境的，人才是推動藥品GMP發(fā)展的關鍵。對于企業(yè)來說，最應該注重對一線人才的培養(yǎng)，因為產品質量是一線生產出來的，是由員工決定的，而不是由質量放行人決定的。進行現場認證檢查就是看一個企業(yè)的一線人員素質?？窜囬g，從一個企業(yè)無菌操作區(qū)的職工的動作就能夠發(fā)現該企業(yè)的無菌操作意識是否強。有一家凍干粉生產企業(yè)，花了兩年時間培訓員工進無菌區(qū)域后手放哪里，怎么碰觸按鈕，一線操作職工是企業(yè)最該重視的人才。

    沖刺進入倒計時

    國家局決心很明確，就是實施認證不會延期，不降標準。目前檢查員經過兩年的實踐，專業(yè)水平能夠滿足認證要求。.經過摸底、測算發(fā)現，除了推動極少一部分獨家小品種企業(yè)積極認證以外，其他品種通過替代等手段，正常申請并通過認證的企業(yè)產能應可以滿足市場需求。

    據了解，認證現場檢查周期約為6個月左右。這也就意味著，如果無菌企業(yè)在今年6月份之前還未提交認證申請，今年年底前通過認證的壓力巨大；如果今年10月份還沒有提交申請，年底通過認證的希望渺茫。今年1月份，國家局認證中心收到的認證申請達到了100多份，申請數量明顯增加，現場認證檢查的壓力陡增。

    目前，企業(yè)非常關心現場檢查結果評定是否有缺陷數量規(guī)定，即發(fā)現幾個缺陷就通不過了。對此，孫京林表示，希望企業(yè)正確面對缺陷，積極整改，實事求是地報材料，不搞弄虛作假?，F場檢查結果評定并沒有缺陷數量的規(guī)定，但是對提供虛假材料數據的，一經發(fā)現將給予嚴厲懲處。為給檢查員提供缺陷實例的檢查指導，國家局將公布一些典型的缺陷實例，幫助企業(yè)理解何種情況會判定為嚴重缺陷和主要缺陷。

    國家局藥品認證管理中心已經組織國內外專家編寫新修訂《藥品GMP指南》，詳細介紹、比較、研究、推薦一些好的做法，希望企業(yè)能在實施認證中間接或直接進行消化吸收。指南除了共用部分之外，還包括無菌藥品、口服固體制劑和原料藥生產3個具體類別，系統(tǒng)解讀了GMP技術要求和實施指導。希望企業(yè)認證學習并積極實踐，而不是一味地反映新修訂藥品GMP的實施難度。

    培訓班上，通過認證的企業(yè)還介紹了各自的認證經驗。北京亞東生物制藥有限公司的代表表示，該企業(yè)實施新修訂藥品GMP認證的經驗有二：一是設計生產流程是關鍵，如果設計不合理，很難控制后續(xù)的生產質量；二是風險控制至關重要，風險控制不是靠人檢查來實現的，而是通過控制風險點，提升生產設備工藝技術來達到。該企業(yè)膠囊生產線共有2000多個風險控制點。

    上海第一生化藥業(yè)有限公司黨委書記孫忠達說：“公司的2條凍干粉針和2條無菌制劑生產線都通過了新修訂藥品GMP認證。我們認為，通過認證首先要吃透精神。我們先后召開了20多次研討會，投入2億元資金，突出軟件建設，發(fā)動基層一線職工提高無菌質量意識，關注細節(jié)。比如手怎么放，門怎么開，在無菌區(qū)走路的速度怎么控制等等。我們接觸的認證檢查員都非常專業(yè)，檢查的側重點在現場，都是看著操作，晚上也跟著夜班看操作，非常認真。對于企業(yè)來說，風險管理和變更偏差特別重要?！?nbsp;

    本次培訓班的開辦受到了企業(yè)的熱烈歡迎。據了解，培訓主辦單位中國醫(yī)藥報社還將在各省開展培訓，發(fā)揮輿論引導作用。

    評論員文章

    以法治凝聚改革共識

    □ 楊人忠

    諾貝爾經濟學獎得主、美國經濟學家道格拉斯·諾斯認為，一個企業(yè)、一個國家如果要成功，并不是取決于表面上看到的新產品、新技術，本質上是取決于制度。如果制度能夠使企業(yè)適應時代的變化，那么這個模式一定是普適的。

    藥品GMP認證制度，就是“能夠使企業(yè)適應時代變化”的制度。世界衛(wèi)生組織在上世紀60年代中期開始組織制定藥品GMP，發(fā)達國家的醫(yī)藥產業(yè)經過這樣一個過程，從一開始的粗放式發(fā)展到執(zhí)行GMP；再到執(zhí)行cGMP，就是更高水平的GMP；直到加入國際PIC/S組織，這個組織內各個國家之間的GMP是可以互認的。

    中國則從上世紀80年代開始推行藥品GMP，歷經3次修訂，1999年第一次在全國強制性推行。近10年來，國際上藥品監(jiān)管標準一體化的趨勢明顯加速，GMP在不斷發(fā)展，WHO對其藥品GMP進行了修訂，提高了技術標準；美國藥品GMP在現場檢查中又引入了風險管理理念；歐盟不斷豐富其條款內容。被稱為“史上最嚴GMP”的《藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）》應運而生，成為我國醫(yī)藥產業(yè)以中國姿態(tài)邁入國際GMP軌道的一個里程碑。

    丑陋的小蟲蛻變成美麗的蝴蝶，要經歷作繭自縛的苦難、破繭而出的考驗、化蛹為蝶的折磨。制藥企業(yè)的成長以及醫(yī)藥產業(yè)的發(fā)展又何嘗不是如此。新修訂藥品GMP自2011年3月1日施行以來，各地區(qū)、各部門密切配合，加大宣傳實施力度，部分藥品生產企業(yè)已經率先通過認證，發(fā)揮了良好的示范帶頭作用。但總體來看，距離預期目標仍有較大差距，特別是無菌制劑生產要在2013年年底實現預期目標，任務尤為緊迫。主要原因是經濟社會雙重轉型的壓力，思想觀念多元多樣的碰撞，利益格局板結固化的隱憂，導致一些企業(yè)表現出認證疲勞癥和改革疑慮癥，存在觀望等待情緒。

    企業(yè)強則國家強。為鼓勵和引導藥品生產企業(yè)盡快達到新修訂藥品GMP要求，日前，國家食品藥品監(jiān)管局、國家發(fā)改委、工業(yè)和信息化部、衛(wèi)生部4部委印發(fā)《關于加快實施新修訂藥品生產質量管理規(guī)范促進醫(yī)藥產業(yè)升級有關問題的通知》，推出了兼并重組、認證檢查、審評審批、委托生產、價格調整、招標采購和技術改造7個方面的鼓勵措施，鼓勵和引導藥品生產企業(yè)加快實施新修訂藥品GMP。

    釋放“政策紅利”，必須遵循“成本法則”。關于產品質量與成本的關系問題，企業(yè)界有一個著名的1∶10∶100的“成本法則”。意思是說，假如企業(yè)在生產前發(fā)現一項缺陷并加以糾正，僅需1元錢；如果該缺陷在生產線上被發(fā)現，則需花10元錢的代價來改正；如果此缺陷在市場上被消費者發(fā)現，則需花上100倍甚至于上千倍的代價來彌補。

    使人疲憊的往往不是遠處的高山，而是你鞋里的一粒沙子。企業(yè)對實施新修訂藥品GMP采取等待觀望的態(tài)度，忽視“成本法則”便是那“鞋里的一粒沙子”。美國經濟學家加勒特·哈丁的《公地的悲劇》曾描述了這樣的情景：一群牧民在同一塊公共草場放牧，每個人都想多養(yǎng)羊以增加個人收益，導致草場質量不斷下降。人們都知道資源將由于過度使用而枯竭，但人們對過度使用或侵占感到無能為力。法規(guī)的作用就是限制個體行為的利益最大化，以防發(fā)生“公地悲劇”。

    藥品安全的“公地”需要所有醫(yī)藥企業(yè)維護。“柔性政策”彰顯“剛性法規(guī)”，遵循“成本法則”必須依法行政。在堅持“標準不降低、時間不放寬”的前提下，4部委鼓勵措施進一步表明了國家推進實施新修訂藥品GMP的要求是一致的，標準是嚴格的，決心是堅定的。為了防止企業(yè)在最后期限扎堆申請認證，國家局已經部署各級食品藥品監(jiān)管部門努力做到認證進度均勻分布，認證標準統(tǒng)一把握，認證工作公平公正，全國各地都是一樣的標準、一樣的要求和一樣的尺度，絕不允許出現檢查認證工作寬嚴不一、前緊后松的情況。

    法律的權威和生命在于實施。執(zhí)法者必須忠實于法律。習近平同志最近指出，各級領導機關和領導干部要提高運用法治思維和法治方式的能力，努力以法治凝聚改革共識、規(guī)范發(fā)展行為、促進矛盾化解、保障社會和諧。要加強對執(zhí)法活動的監(jiān)督，堅決排除對執(zhí)法活動的非法干預，堅決防止和克服地方保護主義和部門保護主義，堅決懲治腐敗現象，做到有權必有責、用權受監(jiān)督、違法必追究。各級認證檢查機構要規(guī)范認證檢查程序，嚴格執(zhí)行認證檢查工作紀律。對徇私舞弊、降低標準的檢查員或認證檢查機構，要依法依紀嚴肅處理。對弄虛作假、投機取巧的企業(yè)，一經查實，一律嚴肅處理，堅決收回GMP證書。

    鳳凰涅槃，浴火重生，其羽更豐，其音更清。期望制藥企業(yè)積極適應時代變化，自覺遵循“成本法則”，加快新修訂藥品GMP認證步伐，以新一代制藥人的自信和自覺，投身醫(yī)藥產業(yè)轉型升級的大潮中，實現從必然王國到自由王國的飛躍。